Roma – Un team di scienziati dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano , in Italia, ha identificato una finestra temporale unica, subito dopo la nascita, in cui le cellule staminali del sangue circolanti possono essere efficacemente colpite dalla terapia genica direttamente nell’organismo . Lo studio, pubblicato su Nature , apre nuove strade per il trattamento di alcune malattie genetiche del sangue senza la necessità di trapianto di cellule staminali o chemioterapia .
L’SR-Tiget è riconosciuto a livello internazionale come centro leader per la terapia genica basata su vettori lentivirali , con una solida esperienza nel tradurre la ricerca d’avanguardia in applicazioni cliniche. La ricerca è stata condotta dalla dott.ssa Michela Milani, prima autrice dello studio, sotto la supervisione del professor Luigi Naldini , direttore dell’SR-Tiget, e del dott. Alessio Cantore , responsabile del gruppo di ricerca presso lo stesso istituto.
La terapia genica con vettori lentivirali ha già portato a importanti successi clinici quando applicata ex vivo , ovvero quando le cellule staminali dei pazienti vengono geneticamente modificate in laboratorio e reinfuse dopo la chemioterapia. Un esempio è la terapia genica per la leucodistrofia metacromatica (MLD), sviluppata presso l’SR-Tiget e approvata sia in Europa che negli Stati Uniti . Sebbene efficace, questa procedura è invasiva e richiede molte risorse.
Il nuovo studio indaga un approccio diverso: la somministrazione di vettori lentivirali direttamente nel flusso sanguigno ( in vivo ) . Gli autori hanno scoperto che nei topi neonati, e fino alle prime 2 settimane di vita, il numero di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC) in circolazione è significativamente più alto rispetto agli animali più anziani. Questa finestra postnatale consente il trasferimento genico tramite iniezione sistemica, portando all’attecchimento a lungo termine e alla produzione di cellule del sangue multilineari.
“Dopo la nascita, le cellule staminali del sangue devono spostarsi dal fegato, dove hanno vissuto durante gli ultimi mesi di gravidanza, alla loro dimora definitiva nel midollo osseo. Abbiamo scoperto che, durante questo percorso circolatorio, possono essere più facilmente accessibili tramite vettori somministrati per via endovenosa e quindi essere geneticamente modificate senza la necessità di raccoglierle e processarle al di fuori del corpo”, afferma il Dott. Milani . I ricercatori hanno testato l’approccio su modelli murini di tre malattie genetiche: ADA-SCID , una forma di immunodeficienza grave dovuta alla mancanza di linfociti funzionali Osteopetrosi autosomica recessiva , una malattia ossea dovuta a un’alterazione delle cellule di rimodellamento osseo trasmesse dal sangue L’anemia di Fanconi è una sindrome da insufficienza midollare causata da un difetto nella riparazione del DNA che colpisce in particolare le cellule staminali. La ricerca sul modello di malattia dell’anemia di Fanconi è stata condotta in collaborazione con Paula Rio e Juan Bueren presso il CIEMAT/CIBERER di Madrid (Spagna). In tutti e tre i modelli, il trasferimento genico in vivo ha portato a significativi benefici terapeutici, prolungando la vita . In particolare, nell’anemia di Fanconi, le cellule staminali corrette hanno progressivamente ripopolato il sistema sanguigno e prevenuto l’insufficienza del midollo osseo, rispecchiando il vantaggio in termini di sopravvivenza e crescita rispetto alle cellule difettose osservato negli studi di terapia genica umana.
Per aumentare ulteriormente il numero di cellule staminali circolanti e ampliare la finestra di trattamento, il team ha utilizzato farmaci mobilizzatori clinicamente approvati (G-CSF e Plerixafor) per forzare le cellule staminali a uscire dalle loro nicchie tissutali, ottenendo una maggiore efficienza di trasferimento genico ed estendendo la finestra terapeutica/interventistica ai topi più anziani. Hanno inoltre ottimizzato i vettori lentivirali per migliorarne la stabilità e l’assorbimento.
È importante sottolineare che il team ha rilevato cellule staminali ematopoietiche circolanti (HSPC) anche nel sangue di neonati umani e durante i primi mesi di vita, in linea con le osservazioni sui topi. Questi dati supportano l’ipotesi che questa finestra di opportunità possa esistere anche negli esseri umani .
“Questo studio fornisce la prova di concetto che la somministrazione genica lentivirale in vivo alle cellule staminali del sangue è fattibile in un periodo breve ma accessibile nelle prime fasi della vita come strategia di terapia genica per le malattie del sangue. Sebbene l’efficacia rimanga attualmente limitata rispetto ai trattamenti ex vivo consolidati, potrebbe essere sufficiente, se replicata nei neonati umani, a migliorare alcune malattie genetiche come le immunodeficienze gravi o l’anemia di Fanconi”, afferma il Dott. Cantore .
“È interessante notare che quando raccolgono cellule staminali dal sangue di topi adulti o umani, anche dopo la mobilizzazione, queste richiedono stimoli di attivazione per consentire un efficiente trasferimento genico lentivirale. Al contrario, a queste età precoci, non solo ci sono più cellule staminali in circolo, ma sono anche più permissive al trasferimento genico. Ulteriori studi indagheranno le basi biologiche di questa maggiore permissività e come potremmo replicarla in età più avanzata”, aggiunge il Professor Naldini .(AGI)
