Roma – Uno studio clinico condotto dalla Fondazione Tettamanti e dall’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo ha dimostrato l’efficacia e l’elevata tollerabilità delle cellule “CARCIK” ottenute da donatori sani, nel trattamento di 36 pazienti con leucemia linfoblastica acuta di tipo B con ricaduta di malattia dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore. Le CARCIK sono linfociti T modificati geneticamente in laboratorio affinché, una volta infusi nei pazienti, siano in grado di aggredire le cellule tumorali.
Pubblicato sullarivista scientifica internazionale Blood Cancer Journal, lo studio ha messo in evidenza, in un campione di pazienti con una forma di leucemia altamente aggressiva e resistente a tutte le terapie disponibili, una remissione di malattia nell’83% dei casi, con una sopravvivenza generale del 57% a un anno dal trattamento (del 32% libera da malattia).
La ricerca, resa possibile anche grazie al sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, Ministero della Salute, Agenzia Italiana del Farmaco e Regione Lombardia, rappresenta un ulteriore passo in avanti nel trattamento delle leucemie attraverso le celluleCARCIK (Chimeric Antigen Receptor Cytokine Induced Killer), al cui sviluppo la Fondazione Tettamanti lavora dal 2015.
L’approccio terapeutico con leCARCIKrappresenta un metodo terapeutico avanzato per trattare alcune tra le forme più aggressive di leucemia. I linfociti T, cellule del sistema immunitario, sono prelevati da un donatore compatibile con il paziente e modificati geneticamente in laboratorio affinché possano esprimere sulla loro superficierecettori artificiali(dettichimericiin quanto ibridi e non presenti in natura), proteine che funzionano come radar capaci di riconoscere, come elementi estranei e pericolosi, particolari bersagli sulle cellule tumorali (gliantigeni). Ciò permette alle cellule CAR di aggredire e uccidere le cellule malate, favorendo la secrezione dicitochine, molecole essenziali per la risposta immunitaria.
Andrea Biondi, direttore scientifico della Fondazione Tettamanti, sottolinea: “Questo studio è il risultato di un percorso di ricerca accademico che in soli dieci anni ha permesso l’ideazione, lo sviluppo pre-clinico e la sperimentazione con successo sui pazienti di un nuovo approccio terapeutico per forme di leucemia molto aggressive negli adulti e nei bambini. La fondamentale collaborazione con enti autorevoli ed esperti in questo campo, come l’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo, ha consentito di raccogliere evidenze scientifiche significative a sostegno dell’efficacia e della tollerabilità delle CARCIK. Oggi la piattaforma tecnologica della Fondazione Tettamanti a Monza, tra le poche in Europa per la produzione di queste cellule geneticamente modificate, rappresenta una risorsa importante su cui puntare per l’innovazione in medicina a beneficio dei pazienti che non trovano risposta terapeutica nei trattamenti oggi disponibili. A conferma di ciò, le CARCIK sviluppate a Monza hanno ottenuto l’autorizzazione dall’Agenzia Italiana del Farmaco per la sperimentazione anche sui linfomi non Hodgkin di tipo B refrattari ai trattamenti e non candidabili a terapie con cellule CAR-T attualmente disponibili”.
Alessandro Rambaldi, direttore del Dipartimento di oncologia ed ematologia dell’ASST Papa Giovanni XXIII di Bergamo e professore Ordinario di Ematologia all’Università Statale di Milano: “Nel corso degli ultimi anni, i risultati terapeutici nella Leucemia Acuta Linfoblastica hanno registrato progressi formidabili, che fortunatamente non si sono limitati ai pazienti pediatrici, ma si sono documentati anche in quelli di età superiore a 18 anni. Tuttavia, una quota ancora significativa di pazienti ha necessità di un trapianto di cellule staminali allogeniche dopo il quale, si deve ancora registrare una recidiva di malattia nel 20-40% dei casi. Questi sono i pazienti per i quali gli studi con cellule CARCIK allogeniche sono stati disegnati e condotti nel corso di questi anni e va sottolineato che prima del trattamento con cellule CARCIK tutti i pazienti erano ricaduti dopo uno o due trapianti allogenici (nel 25%). La terapia con cellule CARCIK ha ottenuto una remissione completa ematologica di malattia nell’83% dei pazienti e tra questi la risposta era molecolare nell’89%. Con un periodo di osservazione mediano di 2,2 anni la percentuale di sopravvivenza a 1 anno è stata del 57%. Nei 17 pazienti che prima della terapia sperimentale avevano ricevuto un solo trapianto allogenico e avevano ridotto la quota di malattia leucemica midollare sotto al 5%, la mediana di sopravvivenza non è stata ancora raggiunta e a tre anni è pari al 58%”. Con oltre 400 nuove diagnosi ogni anno, la leucemia linfoblastica acuta è il tumore più frequente in età pediatrica (fino a 14 anni) e può essere di tipo B o T a seconda della tipologia di linfociti (cellule del sangue impegnate nella risposta immunitaria) da cui ha origine. La leucemia linfoblastica acuta di tipo B, al centro dello studio condotto da Fondazione Tettamanti e Ospedale Papa Giovanni XXIII, rappresenta il circa l’80% delle nuove diagnosi. Oggi la Fondazione Tettamanti èuna delle poche realtà in Europa in grado di mettere a punto una terapia a base di CARCIK. A differenza delle CAR-T commerciali, che si ricavano dal paziente, le CARCIK sono prodotte a partire dal sangue di un donatore sano, grazie a un processodieci volte meno costoso, più semplice e meno invasivoche non richiede l’utilizzo di vettori virali (i virus inattivati, utilizzati nelle CAR-T per modificare il DNA dei linfociti e renderli cellule-farmaco contro il tumore). La modifica genetica nelle CARCIK avviene, infatti, attraverso le sequenze di DNA dette “trasposoni”.
I ricercatori della Fondazione Tettamanti e dell’Ospedale Papa Giovanni XIII di Bergamo hanno utilizzato le CARCIK per trattare36 pazienti (32 adulti, 4 bambini)con leucemia linfoblastica acuta di tipo B con ricaduta di malattia dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore. La tollerabilità del trattamento è stata molto elevata enon si è verificata la malattia del trapianto contro l’ospite(Graft versus Host Disease, GvHD), uno dei fattori di rischio dei trapianti di cellule ematopoietiche. Sono stati raccolti dati positivi in termini di efficacia, considerato il fatto che la forma di leucemia linfoblastica acuta di tipo B che ha colpito i pazienti del campione si è dimostrata resistente a tutte le terapie disponibili: una remissione di malattia si è registrata nell’83% dei casi, con una sopravvivenza generale del 57% a un anno dal trattamento (del 32% libera da malattia). E’ stato inoltre osservato che le cellule CARCIK si sono espanse rapidamente dopo l’infusione e sono rimaste rintracciabili nell’organismo per oltre 2 anni.
Tutti i 36 pazienti sottoposti a questa terapia sperimentale sono stati trattati all’interno di tre protocolli scientifici autorizzati dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA): 15 sono stati reclutati in uno studio di fase 1/2, 6 in un programma “compassionevole” e 15 in uno studio di fase 2, da febbraio 2019 a dicembre 2023. Il periodo medio di osservazione è stato superiore ai 2 anni.
La ricerca si inserisce nel lavoro che la Fondazione Tettamanti sta portando avanti, anche grazie alla collaborazione con l’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo, per la sperimentazione clinica delle CARCIK nella leucemia linfoblastica acuta di tipo B e per i linfominon Hodgkin di tipo B.Sono in corso studisu sistemi cellulariin vitroe in modelli animaliin vivoperlo sviluppo di terapie per la leucemia mieloide acuta.
Le cellule CARCIK sono prodotte nel laboratorio Verri, “un’officina farmaceutica” (detta “cell factory”) inaugurata nel 2003 e realizzata per iniziativa della Fondazione MBBM e dell’IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza (precedentemente Azienda Ospedaliera San Gerardo) con le risorse della Fondazione “Maria Letizia Verga”, della Fondazione Tettamanti e del Comitato “Stefano Verri”. Il laboratorio Verri-IRCCS San Gerardo, dove operano i ricercatori della Fondazione Tettamanti, è una delle poche cell factory europee in grado di produrre le CARCIK per la sperimentazione clinica sulla leucemia e la Fondazione Tettamanti è oggi titolare di due brevetti relativi allo sviluppo di queste cellule geneticamente modificate.
La Fondazione Tettamanti sta collaborando con il Centro di Terapia Cellulare “Gilberto Lanzani” dell’Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo che si è affiancato a Monza nella produzione di cellule CARCIK per i pazienti adulti arruolati nello studio pubblicato su Blood Cancer Journal.
La piattaforma tecnologica e i metodi di produzione utilizzati nei due centri (non virale e con cellule da donatore) rappresentano oggi una prospettiva interessante anche per la sperimentazione in altre patologie oncoematologiche, come la leucemia acuta mieloide, e nei tumori solidi.
Lo studio pubblicato daBlood Cancer Journal è stato finanziato da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, Cancer Research UK, Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer, Ministero della Salute, Agenzia Italiana del Farmaco e Fondazione Regionale per la Ricerca Biomedica (FRRB) / Regione Lombardia. I ricercatori ringraziano per il supporto la Fondazione Maria Letizia Verga, l’Associazione Amici di Duccio, l’Associazione “Quelli che con Luca”, la Fondazione Benedetta è la vita ONLUS, l’Associazione Italiana Lotta alla Leucemia, Linfoma e Mieloma (AIL), sezione Paolo Belli di Bergamo e il Comitato Stefano Verri.(30Science.com)
