Il primo “mini prione” sintetico svela i meccanismi del ripiegamento errato delle proteine ​​tau

Roma – Creato il primo frammento sintetico di proteina tau capace di comportarsi come un prione, il che potrebbe offrire un nuovo modello per lo studio delle malattie neurodegenerative legate al ripiegamento anomalo delle proteine. A svilupparlo un gruppo di ricercatori guidato da Songi Han, della Northwestern University. Descritto su Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS, il “mini prione” rappresenta un avanzamento cruciale per comprendere la propagazione delle tauopatie, tra cui la malattia di Alzheimer, la degenerazione corticobasale e l’encefalopatia traumatica cronica. Il frammento sintetico, denominato jR2R3 e lungo appena 19 amminoacidi, contiene la mutazione P301L, tipica di molte tauopatie. Questo peptide si autoassembla in fibrille che imitano quelle osservate nei cervelli dei pazienti, e funge da “seme” in grado di indurre il ripiegamento errato e l’aggregazione della proteina tau naturale. Il processo osservato è prion-like: la proteina mal ripiegata trasmette la sua conformazione anomala ad altre molecole di tau, innescando una reazione a catena che porta alla formazione di aggregati tossici. Questa dinamica è fondamentale nella patogenesi delle malattie neurodegenerative: le proteine ​​tau mal ripiegate si accumulano nelle fibrille, grovigli neurofibrillari, che compromettono la funzionalità neuronale e sono strettamente correlate ai sintomi clinici e cognitivi. Il modello sintetico permette ora di studiare in dettaglio le fasi di nucleazione, crescita e proliferazione delle fibrille, processi chiave ma ancora poco compresi. Durante lo sviluppo del “mini prione”, i ricercatori hanno scoperto che la mutazione P301L modifica la struttura dinamica dell’acqua attorno alla proteina tau. Questa riorganizzazione delle molecole d’acqua influenza la tendenza della proteina ad assumere una conformazione anomala e a formare aggregati. L’acqua, quindi, non è solo un solvente passivo, ma partecipa attivamente nel guidare il ripiegamento e l’aggregazione delle proteine-un aspetto finora poco esplorato. Le malattie neurodegenerative che coinvolgono tau sono difficili da diagnosticare precocemente, poiché la formazione delle fibrille può essere rilevata solo post-mortem. Il nuovo modello sintetico consente di riprodurre in laboratorio le caratteristiche chiave delle fibrille patologiche, aprendo la strada allo sviluppo di biomarcatori e di strategie terapeutiche mirate. “La creazione di frammenti di tau auto-propaganti in grado di ricreare la struttura fibrillare e il ripiegamento anomalo tipico di ciascuna taupatia rappresenta un passo avanti cruciale nella nostra capacità di comprendere e modellare queste complesse patologie”, ha detto Songi Han. Lo sviluppo del primo “mini prione” sintetico offre un potente strumento per studiare i meccanismi molecolari alla base delle taupatie e di altre malattie neurodegenerative da misfolding proteico. Comprendere i dettagli di questi processi potrà facilitare la progettazione di nuove strategie diagnostiche e terapeutiche, mirando a bloccare la propagazione del ripiegamento errato e l’accumulo tossico delle proteine. (30Science.com)