Scoperto meccanismo che regola espressione genica nel cervello

Roma – Serotonina, dopamina, istamina appartengono, tutte, alla grande famiglia dei neurotrasmettitori monoamminici, cioè sostanze prodotte dai neuroni e liberate nelle sinapsi (dal cervello) in seguito ad un impulso nervoso, e potrebbero avere anche un ruolo nella regolazione della fisiologia e del comportamento del cervello. Pare infatti che queste monoammine, legandosi con un processo chimico alle proteine istoniche, fondamentali per il confezionamento del DNA delle nostre cellule, siano una sorta di controllori dell’espressione genica circadiana e dei ritmi comportamentali. La scoperta da parte di ricercatori americani del Mount Sinai Hospotal e del Memoriale Sloan Kettering Cancer Centre, pubblicata su Nature, potrebbe essere cruciale per lo studio di problematiche dovute a interruzioni del sonno o a disturbi del ritmo circadiano, come insonnia, depressione, disturbo bipolare e malattie neurodegenerative, e quindi lo sviluppo di specifiche terapie. Lo studio suggerisce infatti che l’orologio interno del cervello possa essere influenzato dai neurotrasmettitori chimici monoamminici, apportando nuove informazioni ad esempio sulla capacità delle monoammine di modificare direttamente gli istoni che, a loro volta, regolano i modelli di espressione genica circadiana del cervello, la plasticità neurale e l’attività del sonno o della veglia. “Il nostro studio evidenzia per la prima volta l’influenza di questo meccanismo “rivoluzionario” sugli eventi circadiani che stimolano la segnalazione dei neurotrasmettitori (o viceversa) nel cervello, esercitando effetti dinamici sui neuroni, e potendo alterare direttamente la struttura del DNA”, spiega Yael David, biologo chimico a capo dello Yael David Lab al Memorial Sloan Kettering Cancer Center e co-autrice principale dello studio. L’attuale studio approfondisce informazioni emerse da lavori precedenti condotti presso il Maze Laboratory, guidato da Ian Maze, ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute, professore di neuroscienze e scienze farmacologiche presso la Icahn School of Medicine al Mount Sinai e direttore del Center for Neural Epigenome Engineering al Mount Sinai, secondo cui serotonina e dopamina, oltre ad avere un ruolo di neurotrasmettitori, quindi di messaggeri chimici che trasportano segnali tra le cellule nervose controllando una moltitudine di funzioni corporee vitali, avrebbero anche la capacità di legarsi alle proteine istoniche, in particolare all’H3. Queste proteine modulano direttamente l’espressione di geni che nel cervello contribuiscono a complessi processi biologici e comportamenti, tra cui il neurosviluppo, la vulnerabilità alla ricaduta da farmaci e la suscettibilità allo stress, ma stimolano anche lo sviluppo di malattia, quando perturbati. Inoltre nel corso degli studi è emerso che la transglutaminasi 2 (TG2) sia l’enzima responsabile della modifica degli istoni, insieme a serotonina e dopamina, pertanto oggi al centro dell’interesse dei ricercatori del Nash Family Department of Neuroscience e del Friedman Brain Institute presso il Mount Sinai e il Memorial Sloan Kettering Cancer Center, che intendono decifrare il meccanismo biochimico dei base della TG2, utilizzando un approccio altamente interdisciplinare. Hanno così scoperto che TG2 agisce come regolatore dei neurotrasmettitori monoamminici intracellulari, potendo ad esempio aggiungere monoammine all’istone H3, ma anche cancellare e scambiare un neurotrasmettitore monoamminico con un altro su H3, con diverse monoammine che controllano i modelli di espressione genica attraverso meccanismi indipendenti. “L’osservazione degli intermedi chimici formati da TG2 con il suo cofattore ha messo in luce una nuova dinamica”, afferma Qingfei Zheng, primo autore dello studio, e membro della facoltà della Purdue University. “Queste scoperte, tra le prime del loro genere, sembrano indicare che più regioni cerebrali, che possono ospitare pool eterogenei di monoammine, possono scambiare rapidamente monoammine sugli istoni in risposta a stimoli esterni per regolare direttamente i programmi di espressione genica”, chiarisce il dottor Maze. “Ciò suggerisce che ulteriori modifiche delle monoammine istoniche potrebbero essere regolate dinamicamente, svolgendo potenzialmente un ruolo nel controllo di eventi complessi nel cervello”, aggiunge il dottor David. Sulla base di questo nuovo meccanismo d’azione è stato ipotizzato che le fluttuazioni intracellulari nelle concentrazioni di monoammine vengano sfruttatate selettivamente dalla TG2 che potrebbe, quindi, innescare nuove modifiche degli istoni. In particolare sa studi sdul topo sembra che l’istaminilazione, cioè la reazione della TG2 con il donatore metabolico istamina, possa essere causa di una nuova modifica degli istoni, con un ruolo cruciale nella regolazione dei ritmi circadiani nel cervello e del comportamento circadiano, partecipando al processo correlato di serotonilazione H3. “L’istaminilazione suggerisce anche un nuovo meccanismo indipendente dalla neurotrasmissione secondo cui il cervello controlla i cicli sonno/veglia in caso di interruzione indotta da specifici disturbi”, afferma il dott. Maze. In funzione del ruolo che l’istamina anche in altri processi biologici e stati patologici, tra cui la regolazione del sistema immunitario e il cancro, i prossimi studi indagheranno i meccanismi di controllo della monoaminilazione degli istoni dipendente da TG2 per migliorare la comprensione di malattie della disregolazione monoaminergica, tra cui depressione, schizofrenia e morbo di Parkinson, quindi sviluppare strategie terapeutiche mirate. (30Science.com)