Roma – Un team del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ), dell’Istituto per le cellule staminali di Heidelberg HI-STEM e dell’NCT Heidelberg è riuscito per la prima volta a coltivare organoidi tumorali stabili direttamente da campioni di sangue di pazienti con cancro al seno. Utilizzando questi mini-tumori, i ricercatori sono stati in grado di decifrare un percorso di segnalazione molecolare che garantisce la sopravvivenza delle cellule tumorali e la resistenza alla terapia. Con questa conoscenza, il team è stato in grado di sviluppare un approccio per eliminare specificamente queste cellule tumorali negli esperimenti di laboratorio.Le metastasi sono pericolose ramificazioni di tumori che si diffondono a organi vitali come fegato, polmoni o cervello e sono solitamente difficili da curare. Anche se la prognosi per le pazienti con cancro al seno è migliorata significativamente negli ultimi decenni, il cancro al seno metastatico rappresenta ancora una sfida importante, poiché le metastasi spesso rispondono solo temporaneamente al trattamento. La ricerca è pubblicata su Nature Cancer.
Le metastasi del cancro al seno sono innescate da cellule cancerose che si staccano dal tumore primario e migrano verso altri organi tramite il flusso sanguigno. Queste cellule cancerose circolanti (CTC) sono estremamente rare e si nascondono tra miliardi di cellule del sangue. Andreas Trumpp, responsabile di una divisione di ricerca presso il DKFZ e direttore di HI-STEM, aveva già dimostrato diversi anni fa che solo alcune delle cellule tumorali circolanti sono in grado di formare una nuova metastasi in un altro organo. Queste “cellule germinali” di metastasi, per lo più resistenti alla terapia, sono molto rare, difficili da isolare e non potevano essere moltiplicate in laboratorio fino ad ora. “Questo rende difficile sviluppare nuove terapie mirate che attacchino direttamente le cellule che danno inizio alle metastasi. Tuttavia, se capissimo come queste cellule sopravvivono alla terapia iniziale e cosa determina la loro resistenza, potremmo affrontare la formazione di metastasi del cancro al seno alla radice e forse un giorno persino prevenirle”, spiega il primo autore dell’articolo, Roberto Würth del laboratorio di Trumpp.
Il team di Andreas Trumpp è riuscito per la prima volta a moltiplicare le CTC da campioni di sangue di pazienti con cancro al seno e a farle crescere come organoidi tumorali stabili nella capsula di coltura. Finora, questo ha sempre richiesto una deviazione, vale a dire la complessa e lunga propagazione delle CTC nei topi immunodeficienti. Per comprendere come le cellule tumorali diventino resistenti alle terapie, i ricercatori hanno bisogno di materiale tumorale da diversi punti temporali nel corso della malattia. Contrariamente alla rimozione chirurgica di campioni di tessuto (biopsie), i campioni di sangue sono semplici e possono essere prelevati più volte.
I mini-tumori tridimensionali e specifici per il paziente possono essere coltivati da campioni di sangue più volte durante il corso della malattia e sono ideali per indagare i meccanismi molecolari che consentono ai tumori di sopravvivere nonostante la terapia. Anche i test preclinici sull’efficacia dei farmaci antitumorali già disponibili possono essere eseguiti rapidamente e su larga scala su organoidi nella capsula di coltura.
Nello studio clinico di registro CATCH (ClinicalTrials.gov ID: NCT05652569) presso l’NCT Heidelberg, viene analizzata la diversità genetica delle cellule tumorali mammarie dei pazienti. Grazie alla coltivazione riuscita degli organoidi, il team di ricerca interdisciplinare di Trumpp, in stretta collaborazione con gli esperti dello studio CATCH, è stato in grado di identificare un percorso di segnalazione chiave che assicura la crescita e la sopravvivenza delle CTC del cancro al seno nel sangue. La proteina NRG1 (neuregulina 1) agisce come un “carburante” vitale. Si lega al recettore HER3 sulle cellule tumorali e, insieme al recettore HER2, attiva percorsi di segnalazione che assicurano la crescita e la sopravvivenza delle cellule. Ciò che è anche entusiasmante è che anche se questo carburante si esaurisce o i recettori vengono bloccati dai farmaci, le cellule trovano nuovi trucchi. Un percorso di segnalazione alternativo, controllato da FGFR1 (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 1), interviene e assicura crescita e sopravvivenza.
“Con l’aiuto di tali ‘bypass’, i tumori reagiscono alle influenze esterne, ad esempio alle terapie mirate contro HER2. Questo è un meccanismo cruciale nello sviluppo della resistenza alla terapia”, spiega Roberto Würth. Ma ci sono vie d’uscita: i ricercatori hanno utilizzato organoidi per dimostrare che un blocco combinato di entrambe le vie di segnalazione (NRG1-HER2/3 e FGFR) può effettivamente fermare la proliferazione delle cellule tumorali e indurre la morte cellulare.
Andreas Trumpp riassume: “La possibilità di coltivare CTC dal sangue di pazienti con cancro al seno come organoidi tumorali in laboratorio in diversi momenti è una svolta decisiva. Ciò rende molto più facile indagare su come le cellule tumorali diventino resistenti alle terapie. Su questa base, possiamo sviluppare nuovi trattamenti che possono anche uccidere specificamente le cellule tumorali resistenti. Un altro approccio concepibile è quello di adattare le terapie esistenti in modo tale che lo sviluppo di resistenza e metastasi venga ridotto o addirittura impedito fin dall’inizio. Poiché gli organoidi sono specifici per ogni paziente, questo metodo è adatto per identificare o sviluppare terapie personalizzate che siano adattate in modo ottimale alle rispettive malattie”. Prima che il metodo possa essere utilizzato per curare pazienti con cancro al seno, deve prima essere testato in studi clinici.(30Science.com)
