Roma – Una terapia con cellule immunitarie si è rivelata efficace nel ridurre i tumori cerebrali in bambini, ripristinando la funzione neurologica e cancellando tutte le tracce rilevabili di un tumore al cervello solitamente considerato incurabile. Lo rivela una sperimentazione clinica condotta dalla Stanford Medicine, i cui risultati sono pubblicati online su Nature. La sperimentazione, tra i primi successi contro i tumori solidi per le cellule immunitarie ingegnerizzate, note come cellule CAR-T, offre speranza ai bambini con un gruppo di tumori mortali al cervello e al midollo spinale, tra cui un cancro chiamato glioma pontino intrinseco diffuso, o DIPG. A ottobre, questa terapia ha ricevuto una designazione di terapia avanzata di medicina rigenerativa dalla Food and Drug Administration, FDA, statunitense, che consente ai ricercatori di accedere a una versione accelerata del processo di approvazione della FDA. Degli undici partecipanti che hanno ricevuto cellule CAR-T nella sperimentazione, nove hanno mostrato benefici, mostrando un miglioramento funzionale nelle disabilità causate dalla loro malattia. Quattro hanno visto il volume dei loro tumori ridotto di oltre la metà. E, uno di quei quattro partecipanti ha avuto una risposta completa, il che significa che il suo tumore è scomparso dalle scansioni cerebrali. Sebbene sia troppo presto per dire se è guarito, è sano quattro anni dopo la diagnosi. “Si tratta di una malattia letale universale per la quale abbiamo trovato una terapia che può causare significative regressioni tumorali e miglioramenti clinici”, ha detto Michelle Monje, professoressa Milan Gambhir in neuro-oncologia pediatrica e professoressa di neurologia presso la Stanford Medicine e autrice principale del lavoro. “Sebbene ci sia ancora molta strada da fare per capire come ottimizzare questo per ogni paziente, è molto emozionante che un paziente abbia avuto una risposta completa; spero che sia guarito”, ha continuato Monje. Il paziente, Drew, ha venti anni, e si augura che il suo esito sia il primo di molti. “Spero che imparino dai miei successi per aiutare altri bambini”, ha dichiarato Drew. Al giovane è stata diagnosticata la DIPG nel novembre del 2020, durante il suo ultimo anno di liceo. Era andato dal medico a causa di insoliti mal di testa, strani movimenti dell’occhio sinistro e paralisi parziale del lato sinistro del viso. Man mano che il tumore cresceva influiva sul suo udito, equilibrio e andatura. Aveva bisogno di una sedia a rotelle per muoversi solo per brevi distanze. I gliomi diffusi della linea mediana, che possono crescere nel cervello o nel midollo spinale, vengono diagnosticati ogni anno in alcune centinaia di bambini e giovani adulti negli Stati Uniti e comportano un tempo di sopravvivenza medio di circa un anno. La radioterapia offre solo un sollievo temporaneo e non esistono farmaci chemioterapici efficaci. Poiché le loro cellule maligne si mescolano con le cellule sane in strutture neurologiche chiave, i tumori non possono essere rimossi chirurgicamente. Il DIPG, il sottotipo di malattia che si verifica nel tronco encefalico, ha un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore all’1%. In questo panorama desolante, il gruppo di ricerca non era sicuro di quanto aspettarsi dalle cellule CAR-T, nonostante gli studi preclinici sui roditori fossero stati promettenti. Le cellule CAR-T, o cellule T recettoriali antigeniche chimeriche, vengono prodotte rimuovendo alcune delle cellule T del paziente e modificandole per legarle a uno specifico bersaglio molecolare. Le cellule vengono reintrodotte nel corpo del paziente, dove innescano una risposta immunitaria contro le cellule tumorali che hanno il bersaglio molecolare. Le cellule CAR-T sono state approvate dalla Food and Drug Administration dal 2017 per il trattamento dei tumori del sangue, ma non hanno avuto altrettanto successo contro i tumori solidi. “Nel nuovo studio, una delle più grandi sorprese è stata la portata dei benefici clinici che abbiamo riscontrato”, ha sottolineato Crystal Mackall, professoressa della famiglia Ernest e Amelia Gallo e professoressa di pediatria e medicina e autrice principale dello studio. Man mano che i tumori progrediscono, causano una profonda disabilità. I pazienti possono perdere la capacità di camminare, sorridere, deglutire, sentire e parlare. Possono provare dolore neuropatico derivante da danni al midollo spinale, spesso un forte dolore lancinante o bruciante, nonché paralisi, perdita di sensibilità e incontinenza. “Prima della sperimentazione, i ricercatori non erano sicuri che ridurre i tumori potesse risolvere i terribili sintomi”, ha notato Mackall. “Ma – ha aggiunto Mackall – in seguito, abbiamo potuto vedere una chiara prova di reversibilità”. Il tipo di terapia cellulare CAR-T utilizzata nella sperimentazione è stata sviluppata presso la Stanford Medicine: nel 2018, il gruppo di scienziati di Monje ha scoperto che DIPG e altre cellule tumorali diffuse del glioma della linea mediana producono una grande quantità di un marcatore di superficie chiamato GD2. La squadra di ricerca di Mackall aveva già progettato cellule CAR-T per colpire GD2, che si trova in alcuni altri tumori. I ricercatori hanno dimostrato che le cellule CAR-T che prendono di mira GD2 hanno sradicato i tumori DIPG nei modelli animali. Il nuovo studio riporta i dati dei primi 13 pazienti arruolati nella sperimentazione in corso, aperta a coloro affetti da DIPG o glioma diffuso della linea mediana del midollo spinale. L’età media dei partecipanti era di quindici anni e i loro tumori erano stati diagnosticati in media cinque mesi prima che si unissero alla sperimentazione. Di questi, dieci avevano DIPG e tre avevano glioma diffuso della linea mediana del midollo spinale. I tumori di due partecipanti sono progrediti così rapidamente che non sono stati più ammessi allo studio prima di ricevere le cellule CAR-T. Poiché si trattava del primo esperimento umano sulle cellule CAR-T per DIPG, i ricercatori volevano principalmente stabilire di poter produrre cellule per ogni persona, identificare una dose sicura di cellule e monitorare gli effetti collaterali. Il loro obiettivo secondario era iniziare a valutare i benefici clinici.
Prima di ricevere le cellule CAR-T, i partecipanti sono stati sottoposti a chemioterapia per impedire al loro sistema immunitario di attaccare le cellule ingegnerizzate. Oi, hanno ricevuto la prima dose di cellule CAR-T per via endovenosa e i ricercatori li hanno monitorati per gli effetti collaterali immunitari e neurologici. Dopo la somministrazione endovenosa di cellule, tutti i partecipanti hanno manifestato un certo grado di sindrome da rilascio di citochine, nota anche come “tempesta di citochine”, con sintomi quali febbre e bassa pressione sanguigna, nonché effetti collaterali neurologici temporanei dovuti all’infiammazione all’interno del tumore. La squadra di ricercatori ha testato due dosi di cellule CAR-T e ha stabilito che la dose più bassa era più sicura perché ha portato a effetti collaterali meno gravi della tempesta di citochine. Degli 11 partecipanti che hanno ricevuto cellule CAR-T, nove hanno riscontrato benefici: nei quattro soggetti con le risposte migliori, il volume del tumore si è ridotto del 52%, 54%, 91% e 100%. I partecipanti allo studio hanno vissuto in media 20,6 mesi dopo la diagnosi, e due hanno vissuto più di 30 mesi e uno, Drew, è ancora vivo quattro anni dopo la diagnosi di DIPG. L’infusione delle cellule direttamente nel liquido cerebrospinale ha causato meno effetti collaterali. I partecipanti hanno continuato a ricevere infusioni di cellule nel cervello ogni uno o tre mesi, finché ne hanno tratto beneficio. In generale, i partecipanti hanno sperimentato meno infiammazione con le infusioni di cellule successive. “Nei bracci successivi della sperimentazione, testeremo l’infusione di cellule nel liquido cerebrospinale fin dall’inizio”, hanno annunciato i ricercatori. “A volte questo tumore cresce così velocemente che sembra una gara tra le cellule CAR-T che combattono e le cellule cancerose che si replicano”, ha osservato Monje. “Una terapia che rallenta la crescita del tumore aiuterà le cellule CAR-T a funzionare meglio”, ha concluso Monje. (30Science.com)
