Prima mappa delle modifiche del DNA nel cervello umano in via di sviluppo

Roma – Creata la prima mappa delle modifiche del DNA nell’ippocampo e nella corteccia prefrontale, due regioni del cervello fondamentali per l’apprendimento, la memoria e la regolazione delle emozioni; queste aree sono anche spesso coinvolte in disturbi come l’autismo e la schizofrenia. A farlo uno studio condotto da Chongyuan Luo, dell’UCLA e da Mercedes Paredes dell’UC San Francisco, in collaborazione con ricercatori del Salk Institute, dell’UC San Diego e della Seoul National University, pubblicato su Nature. La ricerca ha fornito uno sguardo senza precedenti sull’evoluzione della regolazione genica durante lo sviluppo del cervello umano, mostrando come la struttura 3D della cromatina, DNA e proteine, svolga un ruolo fondamentale. Il lavoro offre nuovi spunti di riflessione su come lo sviluppo cerebrale precoce modella la salute mentale per tutta la vita. I ricercatori sperano che la risorsa di dati, che hanno reso disponibile pubblicamente attraverso una piattaforma online, sia uno strumento prezioso che gli scienziati possano utilizzare per collegare le varianti genetiche associate a queste condizioni ai geni, alle cellule e ai periodi di sviluppo più sensibili ai loro effetti. “I disturbi neuropsichiatrici, anche quelli che emergono in età adulta, spesso derivano da fattori genetici che alterano lo sviluppo cerebrale precoce”, ha dichiarato Luo, membro dell’Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research dell’UCLA. “La nostra mappa offre una base di riferimento per confrontare gli studi genetici sui cervelli affetti da malattie e individuare quando e dove si verificano i cambiamenti molecolari”, ha continuato Luo. Per produrre la mappa, il gruppo di ricerca ha utilizzato un approccio di sequenziamento all’avanguardia che Luo ha sviluppato e scalato con il supporto del Broad Stem Cell Research Center Flow Cytometry Core dell’UCLA, chiamato single nucleus methyl-seq and chromatin conformation capture, o snm3C-seq. La tecnica consente ai ricercatori di analizzare simultaneamente due meccanismi epigenetici che controllano l’espressione genica su base monocellulare: le modifiche chimiche al DNA, note come metilazione, e la conformazione della cromatina, la struttura 3D di come i cromosomi sono strettamente ripiegati per adattarsi ai nuclei. Capire come questi due elementi regolatori agiscano sui geni che influenzano lo sviluppo è un passo fondamentale per capire come gli errori in questo processo portino a condizioni neuropsichiatriche. “La stragrande maggioranza delle varianti che causano malattie che abbiamo identificato si trova tra i geni del cromosoma; quindi, è difficile sapere quali geni regolano”, ha affermato Luo, che è anche professore assistente di genetica umana presso la David Geffen School of Medicine dell’UCLA. “Studiando il modo in cui il DNA è ripiegato all’interno delle singole cellule, possiamo vedere dove le varianti genetiche si collegano a determinati geni, il che può aiutarci a individuare i tipi di cellule e i periodi di sviluppo più vulnerabili a queste condizioni”, ha proseguito Luo.  Ad esempio, il disturbo dello spettro autistico è comunemente diagnosticato nei bambini a partire dai 2 anni di età. Tuttavia, se i ricercatori riusciranno a comprendere meglio il rischio genetico dell’autismo e il suo impatto sullo sviluppo, potranno potenzialmente sviluppare strategie di intervento per aiutare ad alleviare i sintomi dell’autismo, come le difficoltà di comunicazione, mentre il cervello si sta sviluppando. Il gruppo di ricerca ha analizzato più di 53.000 cellule cerebrali di donatori che vanno dalla metà della gestazione all’età adulta, rivelando cambiamenti significativi nella regolazione genica durante le fasi critiche dello sviluppo. Catturando un così ampio spettro di fasi di sviluppo, i ricercatori sono stati in grado di assemblare un quadro straordinariamente completo del massiccio ricablaggio genetico che si verifica durante i momenti critici dello sviluppo del cervello umano. Uno dei periodi più dinamici arriva intorno alla metà della gravidanza. In questo periodo, le cellule staminali neurali chiamate glia radiale, che hanno prodotto miliardi di neuroni durante il primo e il secondo trimestre, smettono di produrre neuroni e iniziano a generare cellule gliali, che sostengono e proteggono i neuroni. Allo stesso tempo, i neuroni appena formati maturano, acquisendo le caratteristiche necessarie per svolgere funzioni specifiche e formando le connessioni sinaptiche che consentono loro di comunicare. Secondo i ricercatori, questa fase dello sviluppo è stata trascurata negli studi precedenti, a causa della limitata disponibilità di tessuto cerebrale di questo periodo. “Il nostro studio affronta la complessa relazione tra l’organizzazione del DNA e l’espressione genica nel cervello umano in via di sviluppo in età tipicamente non indagate: il terzo trimestre e l’infanzia”, ha spiegato Paredes, professore associato di neurologia alla UCSF. “Le connessioni che abbiamo identificato tra i diversi tipi di cellule grazie a questo lavoro potrebbero districare le attuali sfide nell’identificazione di fattori di rischio genetici significativi per le patologie del neurosviluppo e neuropsichiatriche”, ha precisato Paredes. I risultati hanno anche implicazioni per migliorare i modelli basati sulle cellule staminali, come gli organoidi cerebrali, utilizzati per studiare lo sviluppo e le malattie del cervello. La nuova mappa offre agli scienziati un punto di riferimento per garantire che questi modelli replichino accuratamente lo sviluppo del cervello umano. “Far crescere un cervello umano sano è un’impresa straordinaria”, ha aggiunto Joseph Ecker, professore al Salk Institute, ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute. e coautore dello studio “Il nostro studio crea un’importante banca dati che cattura i cambiamenti epigenetici chiave che si verificano durante lo sviluppo del cervello, avvicinandoci a capire dove e quando si verificano i fallimenti in questo sviluppo che possono portare a disturbi del neurosviluppo come l’autismo”, ha concluso Ecker. (30Science.com)