Roma – I ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute riferiscono che tutti i nove pazienti di uno studio clinico in cura per carcinoma renale a cellule chiare (una forma di cancro al rene) allo stadio III o IV, hanno generato una risposta immunitaria antitumorale di successo dopo l’inizio di un vaccino antitumorale personalizzato. I vaccini sono stati somministrati dopo l’intervento chirurgico per rimuovere il tumore e sono progettati per addestrare il sistema immunitario dell’organismo a riconoscere ed eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti. Al momento del cut-off dei dati (mediana di 34,7 mesi), tutti i pazienti erano liberi dal cancro.
I risultati di questa sperimentazione di fase 1 sono stati pubblicati oggi su Nature.
“Siamo molto entusiasti di questi risultati, che mostrano una risposta così positiva in tutti i nove pazienti con tumore al rene”, afferma il coautore senior e co-ricercatore principale Toni Choueiri, MD , Direttore del Lank Center for Genitourinary Cancer presso il Dana-Farber.
“Questo studio è stato il risultato di una stretta collaborazione tra il nostro team NeoVax, i nostri colleghi del Broad Institute del MIT e di Harvard e i nostri colleghi del Lank Center for Genitourinary Cancer del Dana-Farber”, afferma la co-autrice senior Catherine Wu, MD, capo della Divisione di trapianto di cellule staminali e terapie cellulari del Dana-Farber e membro dell’istituto presso Broad, che ha sviluppato la tecnologia del vaccino NeoVax utilizzata per creare i vaccini personalizzati contro il cancro per questa sperimentazione. “Siamo entusiasti di comunicare questi risultati”.
Patrick Ott, MD, PhD , direttore del Center for Cancer Vaccines presso il Dana-Farber, e Derin Keskin, PhD, immunologo presso il Center for Cancer Vaccines presso il Dana-Farber, sono anche co-autori senior. David A. Braun, MD, PhD, ex Dana-Farber e Harvard Medical School, e ora oncologo medico e medico-scienziato presso lo Yale Cancer Center e la Yale School of Medicine è il primo autore.
Il trattamento standard per i pazienti con carcinoma renale a cellule chiare allo stadio III o IV è l’intervento chirurgico per rimuovere il tumore. L’intervento chirurgico può essere seguito da immunoterapia con pembrolizumab, un inibitore del checkpoint immunitario. Pembrolizumab induce una risposta immunitaria che riduce il rischio di recidiva del cancro. Tuttavia, circa due terzi dei pazienti possono ancora recidivare e hanno opzioni di trattamento limitate.
“I pazienti con tumore renale allo stadio III o IV sono ad alto rischio di recidiva”, afferma Choueiri. “Gli strumenti che abbiamo per ridurre tale rischio non sono perfetti e ne stiamo cercando incessantemente altri”.
In questo studio avviato dagli investigatori, Choueiri e Braun hanno trattato nove pazienti con carcinoma renale a cellule chiare in stadio III o IV con un vaccino antitumorale personalizzato dopo l’intervento chirurgico. Cinque pazienti hanno anche ricevuto ipilimumab con il vaccino.
I vaccini sono personalizzati per riconoscere il cancro individuale del paziente usando il tessuto tumorale rimosso durante l’intervento chirurgico come guida. Il team estrae caratteristiche molecolari dalle cellule tumorali che le differenziano dalle cellule normali. Queste caratteristiche, chiamate neoantigeni, sono piccoli frammenti di proteine mutanti che esistono nel cancro ma non in altre cellule del corpo.
Il team utilizza algoritmi predittivi per determinare quali di questi neoantigeni includere nel vaccino in base alla loro probabilità di indurre una risposta immunitaria. Il vaccino viene quindi prodotto e somministrato al paziente in una serie di dosi iniziali seguite da due richiami.
“Questo approccio è davvero diverso dai tentativi di vaccino nel cancro al rene”, afferma Braun. “Scegliamo obiettivi che sono unici per il cancro e diversi da qualsiasi parte normale del corpo, così il sistema immunitario può essere efficacemente “guidato” verso il cancro in un modo molto specifico. Abbiamo appreso quali obiettivi specifici nel cancro sono più suscettibili all’attacco immunitario e abbiamo dimostrato che questo approccio può generare risposte immunitarie di lunga durata, indirizzando il sistema immunitario a riconoscere il cancro. Crediamo che questo lavoro possa costituire una base per lo sviluppo di vaccini neoantigenici nel cancro al rene”.
Sebbene alcuni pazienti abbiano manifestato reazioni locali nel sito di iniezione del vaccino e alcuni abbiano manifestato sintomi simil-influenzali, non sono stati segnalati effetti collaterali di gravità maggiore.
“I neoantigeni presi di mira da questo vaccino aiutano a indirizzare le risposte immunitarie verso le cellule tumorali, con l’obiettivo di migliorare l’efficacia sul bersaglio e ridurre la tossicità immunitaria fuori bersaglio”, afferma Choueiri.
Quando il team ha avviato questo studio otto anni fa, non era chiaro se questo approccio potesse funzionare nel cancro renale. Era stato dimostrato che aveva il potenziale per essere efficace nel melanoma , che ha molte più mutazioni e quindi molti possibili neoantigeni.
Ma il cancro al rene è una malattia con meno mutazioni e quindi meno obiettivi per produrre il vaccino. Era importante per gli investigatori apprendere il più possibile da questo studio di fase iniziale su come il vaccino influenza una risposta immunitaria al tumore.
Attraverso una serie di analisi, il team ha scoperto che il vaccino ha indotto una risposta immunitaria entro tre settimane, il numero di cellule T indotte dal vaccino è aumentato in media di 166 volte e queste cellule T sono rimaste nel corpo a livelli elevati fino a tre anni. Studi in vitro hanno anche dimostrato che le cellule T indotte dal vaccino erano attive contro le cellule tumorali del paziente stesso.
“Abbiamo osservato un’espansione rapida, sostanziale e duratura di nuovi cloni di cellule T correlati al vaccino”, afferma Ott. “Questi risultati supportano la fattibilità della creazione di un vaccino neoantigenico personalizzato altamente immunogenico in un tumore con carico di mutazione inferiore e sono incoraggianti, anche se saranno necessari studi su larga scala per comprendere appieno l’efficacia clinica di questo approccio”.
Sono necessari studi clinici con un numero maggiore di pazienti per confermare l’efficacia del vaccino ed esplorarne il pieno potenziale. Uno studio randomizzato internazionale multicentrico in corso utilizza un vaccino antitumorale personalizzato mirato ai neoantigeni simile che verrà somministrato in combinazione con l’immunoterapia pembrolizumab (NCT06307431). Choueiri è co-presidente del suo comitato consultivo scientifico.(30Science.com)
