Roma – Nei i topi, il blocco della funzione nervosa ha inibito la crescita del cancro al pancreas e aumentato la sensibilità delle cellule tumorali a determinate chemioterapie e immunoterapie. Lo hanno riferito gli scienziati del German Cancer Research Center (DKFZ) e dell’Heidelberg Institute for Stem Cell Technology and Experimental Medicine (HI-STEM) in un articolo pubblicato su Nature. Da diversi anni gli scienziati hanno scoperto interazioni con il sistema nervoso in quasi tutti i tipi di cancro studiati, interazioni che in molti casi promuovono la crescita e la sopravvivenza del tumore. Ciò vale anche per il cancro al pancreas, che è intrecciato con una fitta rete di nervi. Tuttavia, solo le fibre nervose si proiettano nel tumore, mentre i nuclei delle cellule nervose si trovano molto più all’esterno, nei gangli, i centri di controllo del sistema nervoso periferico. Pertanto, in precedenza non era chiaro quali interazioni molecolari intraprendessero con le cellule tumorali. Utilizzando un metodo di nuova concezione, un team guidato da Andreas Trumpp, DKFZ e HI-STEM, è riuscito per la prima volta a esaminare a livello molecolare le cellule nervose sia nei tessuti sani sia nel cancro al pancreas nei topi.
Nei tumori pancreatici, i nervi sono estremamente ben ramificati e in contatto con la maggior parte delle cellule tumorali. Attraverso l’analisi molecolare dettagliata dei singoli neuroni nel tumore, i ricercatori hanno scoperto che il cancro pancreatico riprogramma l’attività genica dei nervi a proprio vantaggio. L’attività di molti geni viene aumentata o attenuata, con conseguente firma specifica del tumore. Inoltre, anche dopo la rimozione chirurgica del tumore primario, il sistema nervoso del tumore ha mantenuto le sue proprietà pro-cancro: quando gli scienziati hanno reimpiantato cellule tumorali del pancreas negli animali sottoposti all’intervento chirurgico, i tumori secondari risultanti erano due volte più grandi di quelli dei topi in cui erano state trapiantate per la prima volta cellule tumorali del pancreas.
Oltre alla loro interazione diretta con le cellule tumorali, le cellule nervose influenzano in particolare i fibroblasti del tumore (CAF – cancer-associated fibroblasts), che costituiscono una gran parte della massa tumorale. Sono anche stimolati a crescere e contribuiscono in modo significativo alla soppressione della difesa immunitaria nell’ambiente tumorale. Quando le connessioni nervose simpatiche al pancreas venivano chirurgicamente recise o distrutte con neurotossine speciali, la crescita del tumore veniva significativamente inibita. Allo stesso tempo, l’attività dei geni che promuovono la crescita nelle cellule cancerose e nei CAF diminuiva. Nei CAF, i ricercatori hanno osservato un aumento significativo dell’attività genica pro-infiammatoria dopo la distruzione dei nervi. “Apparentemente, le connessioni neuronali nel cancro al pancreas sopprimono l’attività pro-infiammatoria dei fibroblasti, inibendo così la difesa del cancro da parte delle cellule immunitarie”, spiega Vera Thiel, la prima autrice dell’articolo.
Se l’interruzione delle connessioni nervose apparentemente ha un effetto infiammatorio, cioè attiva il sistema immunitario, questo potrebbe aumentare l’efficacia di un’immunoterapia con i cosiddetti inibitori dei checkpoint (ICI). I farmaci di questo gruppo, metaforicamente parlando, rilasciano i “freni” del sistema immunitario. Tuttavia, non possono combattere da soli i carcinomi pancreatici: i tumori sono considerati immunologicamente “freddi”, il che significa che le cellule T terapeuticamente importanti semplicemente non riescono a raggiungere il tumore.
Quando i ricercatori hanno bloccato la connessione neurale al tumore pancreatico in un modello di topo usando una neurotossina mirata, il tumore è diventato di nuovo sensibile all’inibitore del checkpoint nivolumab e la massa tumorale si è ridotta a un sesto della massa negli animali di controllo. “Bloccando i nervi, siamo stati in grado di convertire un tumore immunologicamente freddo in uno sensibile all’immunoterapia”, ha spiegato Simon Renders, coautrice. Il farmaco nab-paclitaxel è un componente della chemioterapia standard per il cancro al pancreas. Oltre a inibire la divisione cellulare, colpisce anche i nervi sensoriali, motivo per cui la neuropatia periferica è uno degli effetti collaterali gravi noti di questo agente.
Il team di Trumpp ha dimostrato che con cicli ripetuti di nab-paclitaxel, le fibre nervose sensoriali nel tumore sono diminuite drasticamente. Anche la massa tumorale è diminuita come previsto. L’effetto sui nervi sensoriali apparentemente sembra essere parte dell’efficacia del farmaco contro il cancro al pancreas. Tuttavia, le fibre nervose rimanenti hanno mantenuto la loro attività genica che promuove il cancro anche sotto trattamento.
Ma cosa succede quando il tumore viene completamente tagliato fuori dalle sue connessioni neuronali? I ricercatori ci sono riusciti trattando i topi con nab-paclitaxel (per bloccare i nervi sensoriali) e una neurotossina per disattivare i neuroni simpatici. Questa combinazione ha avuto un effetto sinergico e ha ridotto la massa tumorale di oltre il 90 percento.
“Il risultato sottolinea che entrambi i tipi di cellule nervose hanno rilevanza funzionale per la crescita del tumore”, spiega Vera Thiel. “Il blocco completo della comunicazione tra nervi e tumore in combinazione con chemioterapia e/o inibitori dei checkpoint immunitari è un approccio promettente per combattere il cancro al pancreas in modo più efficace in futuro. Ad esempio, è concepibile ridurre le dimensioni dei tumori a tal punto che diventino successivamente resecabili”, riassume Trumpp. Il suo team, insieme ai medici dell’ospedale universitario di Heidelberg, sta già pianificando i primi studi clinici per testare questa strategia nei pazienti con cancro al pancreas.(30Science.com)
