Roma – Gli scienziati del Broad Institute del MIT e di Harvard, della Harvard Medical School e del McLean Hospital hanno scoperto un sorprendente meccanismo attraverso il quale la mutazione genetica ereditaria nota per causare la malattia di Huntington porta alla morte delle cellule cerebrali. Le scoperte, pubblicate su Cell, cambiano la comprensione del fatale disturbo neurodegenerativo e suggeriscono potenziali modi per ritardarlo o addirittura prevenirlo.
Per 30 anni, i ricercatori hanno saputo che l’Huntington è causato da una mutazione ereditaria nel gene Huntingtin ( HTT ), ma non sapevano come la mutazione causasse la morte delle cellule cerebrali. Un nuovo studio pubblicato oggi su Cell rivela che la mutazione ereditaria non danneggia di per sé le cellule. Piuttosto, la mutazione è innocua per decenni ma si trasforma lentamente in una forma altamente tossica che poi uccide rapidamente la cellula.
La mutazione di Huntington coinvolge un tratto di DNA nel gene HTT in cui una sequenza di DNA di tre lettere, “CAG”, è ripetuta almeno 40 volte, al contrario delle 15-35 ripetizioni ereditate dalle persone senza la malattia. I ricercatori hanno scoperto che i tratti di DNA con 40 o più ripetizioni CAG crescono fino a raggiungere centinaia di ripetizioni. Questo tipo di “espansione somatica” si verifica solo nei tipi specifici di cellule cerebrali che in seguito muoiono nella malattia di Huntington. Solo quando l’espansione del DNA di una cellula raggiunge un numero soglia di CAG, circa 150, la cellula si ammala e poi muore. La morte cumulativa di molte di queste cellule porta ai sintomi della malattia di Huntington.
Lo studio offre una possibile spiegazione del motivo per cui i farmaci candidati per la malattia di Huntington che mirano a ridurre l’espressione della proteina HTT hanno avuto difficoltà negli studi clinici: pochissime cellule presentano la versione tossica della proteina in un dato momento, quindi i trattamenti potrebbero non avere un effetto terapeutico nella maggior parte delle cellule.
La ricerca propone anche una diversa strategia terapeutica: fermare o rallentare l’espansione della ripetizione CAG nel gene HTT potrebbe posticipare la tossicità in un numero molto più ampio di cellule, ritardando o addirittura prevenendo l’insorgenza della malattia.
“Questi esperimenti hanno cambiato il modo in cui pensiamo a come si sviluppa l’Huntington”, ha affermato Steve McCarroll , genetista e neuroscienziato nonché coautore senior dello studio. McCarroll è membro dell’istituto e direttore di neurobiologia genomica presso lo Stanley Center for Psychiatric Research al Broad, Dorothy and Milton Flier Professor of Biomedical Science and Genetics presso la Harvard Medical School e ricercatore presso l’Howard Hughes Medical Institute. “Questo è un modo davvero diverso di pensare a come una mutazione provoca una malattia e pensiamo che si applicherà ai disturbi da ripetizione del DNA oltre all’Huntington”.
“Il punto del nostro lavoro, quello che facciamo tutti, è alleviare la sofferenza causata dalla malattia”, ha affermato la co-autrice senior Sabina Berretta , professoressa associata di psichiatria presso la Harvard Medical School e il McLean Hospital, membro del sistema sanitario Mass General Brigham. È anche direttrice dell’Harvard Brain Tissue Resource Center (HBTRC), un centro NIH NeuroBioBank presso il McLean Hospital. “Questo studio e il lavoro che ne deriva potrebbero avere un impatto e fare una grande differenza nell’alleviare la sofferenza nel breve termine”.(30Science.com)
