Scoperti gli eventi molecolari alla base della sindrome di Rett

Roma –  Scoperte nuove informazioni sui cambiamenti molecolari che portano alla sindrome di Rett, un grave disturbo neurologico causato da mutazioni nel gene MeCP2 che codifica la proteina legante metil-CpG 2, MeCP2. A farlo ricercatori del Baylor College of Medicine, del Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Duncan NRI, del Texas Children’s Hospital e di altre istituzioni collaboratrici. Il gruppo di ricerca ha riportato sulla rivista Neuron, il fatto che la perdita di MeCP2 in età adulta causa un’immediata disregolazione progressiva di centinaia di geni, alcuni dei quali vengono attivati ​​mentre altri vengono soppressi, e questi cambiamenti si verificano ben prima di qualsiasi carenza misurabile nella funzione neurologica. La proteina MeCP2 è maggiormente espressa nei neuroni, cellule cerebrali dove, MeCP2 dirige l’espressione di centinaia di geni. Quando le mutazioni producono una proteina MeCP2 non funzionale, il direttore non è più presente per dirigere l’espressione armoniosa dei geni necessari per la normale funzione cerebrale. La conseguente discordia nell’espressione genica porta alla sindrome di Rett. “Nello studio attuale, il nostro obiettivo era comprendere meglio i cambiamenti molecolari che si verificano in seguito alla perdita della funzione MeCP2; la ricerca precedente ha tentato di farlo studiando la condizione in animali che presentavano gravi sintomi del disturbo”; ha detto Sameer S. Bajikar, che ha lavorato nel laboratorio di Huda Zoghbi per la maggior parte di questo progetto e che attualmente è professore associato presso l’Università della Virginia. “Tuttavia, è stato difficile separare i cambiamenti molecolari causati dalla perdita di MeCP2 da quelli che si verificano durante lo sviluppo o secondari a neuroni malati”, ha affermato Bajikar. “Durante lo sviluppo di un organismo, molti geni vengono espressi e repressi: molte “armonie” vengono suonate simultaneamente creando una composizione complessa: può essere difficile distinguere le armonie che emergono dalla mancanza di MeCP2 dalle altre”, ha aggiunto Bajikar. I ricercatori hanno cercato un modo per semplificare le armonie complesse in modo da poter identificare quelle derivanti dalla disregolazione di MeCP2. Sapere che la funzione di MeCP2 è richiesta per tutta la vita, che il direttore di MeCP2 è attivo durante l’intera vita di un organismo, ha ispirato i ricercatori a concentrarsi sulla vita adulta, un periodo passato allo sviluppo, quando non ci sono più composizioni evolutive in riproduzione. “Abbiamo eliminato in modo condizionale Mecp2 nei topi adulti, il che riproduce tutti i deficit caratteristici e la morte prematura osservati negli animali maschi in cui Mecp2 viene eliminato dal concepimento; quindi, abbiamo valutato sistematicamente l’espressione genica, così come gli eventi coinvolti nella regolazione dell’espressione genica, in più momenti dopo la perdita di Mecp2 in età adulta “, ha spiegato Bajikar. “Abbiamo scoperto che l’eliminazione di Mecp2 in età adulta modifica l’espressione di molti geni molto presto dopo la perdita di Mecp2, l’espressione di alcuni geni è aumentata mentre altri si sono ridotti”, ha continuato Bajikar. “Questi cambiamenti nell’espressione genica sono diventati più robusti nel tempo e hanno rispecchiato quelli dei topi knockout della linea germinale di Mecp2”, ha aggiunto Bajikar . “Questi dati hanno rivelato una cascata molecolare che guida la malattia indipendentemente da qualsiasi contributo allo sviluppo: siamo stati in grado di identificare le “armonie” derivanti dalla disregolazione di MeCP2 “, ha sottolineato Bajikar. La squadra di ricerca ha anche scoperto che sia i geni persistentemente sovraregolati che quelli sottoregolati erano altamente marcati con gruppi chimici metilici. La metilazione della citosina all’interno e in prossimità dei geni regola la loro espressione. Molti dei geni disregolati a causa della perdita di MeCP2 sono direttamente correlati alla funzione neuronale e alcuni di questi geni hanno dimostrato direttamente di modulare la malattia indotta da MeCP2. Una scoperta fondamentale di questo studio è che i deficit a livello dei circuiti neuronali si sono verificati dopo la disregolazione dell’espressione genica, il che suggerisce che l’eliminazione di Mecp2 porta prima alla disregolazione bidirezionale dell’espressione genica e che a sua volta contribuisce alla riduzione della funzione neuronale. “I nostri dati forniscono anche una risorsa per identificare i geni disregolati a valle di MeCP2, ma a monte dei deficit a livello di circuito e sono fondamentali per il corretto funzionamento neuronale; questi geni giustificano ulteriori studi”, ha affermato Zoghbi, Distinguished Service Professor presso Baylor, direttore del Duncan NRI e  ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute . “Infine, i nostri dati dimostrano che c’è una finestra temporale in cui si verificano eventi molecolari a valle di MeCP2, ma prima che siano misurabili conseguenze fisiologiche evidenti”, ha evidenziato Zoghbi. “Indagare cambiamenti specifici durante questa finestra sarà importante per caratterizzare completamente la traiettoria degli eventi molecolari che portano alla sindrome di Rett”, ha concluso Zoghbi. (30Science.com)