Carenza di una proteina associata all’autismo

Roma – La mancanza di una frazione della proteina CPEB4 provoca una diminuzione dell’espressione di geni cruciali per lo sviluppo neuronale, dimostrando un’associazione con lo sviluppo di autismo. Lo rivela uno studio dell’Istituto per la Ricerca in Biomedicina, IRB, di Barcellona, pubblicato sulla rivista Nature. L’autismo è un disturbo neuroevolutivo caratterizzato da difficoltà nella comunicazione e nel comportamento sociale. Circa il 20% dei casi è legato a una specifica mutazione genetica, ma l’origine del restante 80%, noto come autismo idiopatico, rimane un mistero. Un gruppo di scienziati guidato da Raúl Méndez e Xavier Salvatella, dell’Istituto di ricerca in biomedicina di Barcellona, ha identificato un meccanismo molecolare che spiega perché alcune alterazioni della proteina neuronale CPEB4 sono associate all’autismo idiopatico. Lo studio si basa su un precedente lavoro pubblicato nel 2018 che ha identificato CPEB4 come una proteina chiave nella regolazione delle proteine ​​neuronali correlate all’autismo. Nel 2018, i ricercatori hanno osservato che, negli individui con autismo, la proteina CPEB4 era priva di uno specifico microesone neuronale, un minuscolo segmento di materiale genetico cruciale per la funzione proteica nei neuroni. Lo studio rivela ora che questo piccolo frammento è fondamentale per l’attività neuronale perché preserva la flessibilità di CPEB4 di assemblarsi in condensati e disassemblarli. “Questo studio fornisce nuove informazioni su come piccole modifiche nelle proteine ​​che regolano l’espressione genica possano avere un impatto significativo sullo sviluppo neuronale, aprendo nuove strade per esplorare future terapie”, ha detto Méndez, ricercatore ICREA e responsabile del laboratorio di controllo traslazionale del ciclo cellulare e della differenziazione presso l’IRB di Barcellona. La regione della proteina CPEB4 che contiene il segmento non ha una struttura tridimensionale ben definita. Le proteine ​​con regioni disordinate possono formare condensati, che sono come piccole goccioline all’interno della cellula dove le molecole, come gli RNA messaggeri, mRNA, che codificano per altre proteine ​​coinvolte nella funzione neuronale, sono immagazzinate in uno stato silenziato. Questi condensati possono assemblarsi e disassemblarsi in risposta ai segnali cellulari, consentendo una regolazione dinamica dell’espressione genica. “Nello studio, abbiamo scoperto che questo microesone neuronale è fondamentale per mantenere la stabilità e la dinamica dei condensati formati da CPEB4 nei neuroni”, ha aggiunto Salvatella, ricercatrice ICREA e responsabile del Laboratorio di biofisica molecolare presso l’IRB di Barcellona. “Senza il microesone, i condensati sono meno dinamici e possono formare aggregati solidi che non funzionano correttamente”, ha affermato Salvatella. Questa mancanza di dinamismo impedisce che gli mRNA immagazzinati in questi condensati vengano rilasciati quando i neuroni vengono stimolati, portando a una diminuzione della produzione di proteine ​​essenziali per lo sviluppo e la funzione neuronale. Tra queste molecole di mRNA ci sono molti dei geni che sono stati precedentemente collegati all’autismo. La corretta regolazione di questi geni è essenziale durante lo sviluppo del cervello. Se questi condensati CPEB4 non funzionano correttamente a causa dell’assenza del microesone neuronale, possono portare a interruzioni dello sviluppo neuronale, che si manifestano come sintomi di autismo. Il meccanismo descritto aiuta anche a spiegare la complessità e la natura eterogenea dell’autismo idiopatico, poiché questo spettro include molteplici manifestazioni e vari gradi di gravità. “I nostri risultati suggeriscono che anche piccole diminuzioni nella percentuale di inclusione di microesoni possono avere effetti significativi, il che spiegherebbe perché alcuni individui senza una mutazione genetica sviluppano autismo idiopatico”, hanno dichiarato Carla Garcia-Cabau e Anna Bartomeu, ricercatrici dell’IRB di Barcellona e prime autrici dello studio. Il concetto proposto in questo studio sulla regolazione genica nei neuroni attraverso la formazione di condensati potrebbe avere implicazioni anche per l’invecchiamento. Nel tempo, questi condensati perdono la loro plasticità, ovvero la loro capacità di assemblarsi e disassemblarsi, il che potrebbe compromettere la corretta funzione neuronale e promuovere lo sviluppo di malattie neurodegenerative. Una delle scoperte promettenti dello studio è che il microesone 4 sembra funzionare “in trans”, il che significa che potrebbe essere possibile introdurre questa piccola sequenza di aminoacidi nelle cellule per ripristinare parzialmente la funzione di CPEB4 e potenzialmente invertire i sintomi. “Sebbene siamo ancora in fase esplorativa, questa scoperta è promettente e indica un potenziale approccio terapeutico che potrebbe ripristinare la funzione CPEB4”, ha evidenziato Méndez. I ricercatori sottolineano che questa scoperta richiede ancora ampi test sperimentali, come studi su modelli animali e superamento di molteplici barriere tecniche. “È un risultato che riflette la forza di lavorare in un ambiente che favorisce l’interazione tra diverse discipline”, ha aggiunto Salvatella. “Continueremo a esplorare questo meccanismo e le sue implicazioni, nella speranza di poter eventualmente trasformare queste scoperte in benefici per gli individui affetti da autismo”, ha sottolineato Salvatella. Lo studio rappresenta un passo importante nella comprensione dei meccanismi molecolari alla base dell’autismo idiopatico e sottolinea l’importanza delle brevi sequenze genetiche nella regolazione delle funzioni cellulari critiche. Sebbene molto resti ancora da indagare, i risultati offrono una nuova direzione per lo sviluppo di terapie che potrebbero migliorare la qualità della vita di molti individui e famiglie colpite dall’autismo.(30Science.com)