Tumori: recettori ingegnerizzati aiutano il sistema immunitario a concentrarsi sul cancro

Roma – Progettati sensori biologici altamente personalizzabili che possono garantire che le cellule ingegnerizzate vengano attivate solo in determinati ambienti, come la vicinanza di un tumore, il che potrebbe produrre terapie contro il cancro che vengono somministrate con precisione ai tumori, rendendole più efficaci e dando loro meno effetti collaterali rispetto ai trattamenti odierni, oltre che portare a nuove terapie mirate per altre malattie. La scoperta, descritta oggi su Nature, è stata condotta dai ricercatori della UC San Francisco e ruota attorno a recettori ingegnerizzati sulla superficie delle cellule, capaci di percepire le molecole presenti nell’ambiente circostante e, di conseguenza, modificare l’espressione dei geni all’interno delle cellule. La maggior parte dei trattamenti contro il cancro, dalle chemioterapie alle cellule immunitarie ingegnerizzate, hanno una serie di effetti collaterali, in gran parte perché colpiscono le cellule sane del corpo contemporaneamente alle cellule tumorali. Per lo stesso motivo, progettare nuovi farmaci contro il cancro può essere difficile a causa delle somiglianze molecolari tra cellule tumorali e cellule sane. “Ora possiamo programmare una cellula per localizzarsi in un sito di malattia e quindi svolgere una serie molto specifica di compiti terapeutici”, ha affermato Kole Roybal, coautore senior del nuovo articolo e professore associato di microbiologia e immunologia presso l’UCSF. “Questo è il culmine di oltre un decennio di lavoro sui dettagli molecolari di questi recettori e su come possono essere modificati”, ha continuato Roybal. Nel 2016, Roybal faceva parte di un gruppo di ricerca all’UCSF che ha sviluppato una nuova classe di sensori, noti come recettori synNotch, che potevano essere inseriti nelle cellule per riprogrammare il loro comportamento in risposta agli stimoli. Roybal e colleghi hanno creato sensori sulla superficie delle cellule immunitarie, ad esempio, che riconoscevano le cellule tumorali e attivavano una risposta immunitaria. Tuttavia, i recettori avevano una restrizione: potevano riconoscere solo molecole che si trovavano sulla superficie di altre cellule. Il sistema si basava sulle strette interazioni fisiche tra le cellule. Poiché le cellule tumorali spesso assomigliano molto alle cellule sane da cui si sono evolute, le proteine ​​presenti sulla loro superficie si trovano spesso anche in altre cellule. “I recettori avevano una portata limitata perché potevano essere attivati ​​solo dai marcatori della superficie cellulare”, ha spiegato Dan Piraner, ex ricercatore post-dottorato dell’UCSF, fra i primi autori del nuovo lavoro. “Ci sono molte altre molecole prodotte dai tumori che potrebbero essere più utili nell’identificazione dell’ambiente tumorale”, ha continuato Piraner. Negli anni successivi, Roybal e i suoi colleghi hanno studiato come diversi elementi dei recettori synNotch possano essere alterati per perfezionarne la funzione. Ciò li ha portati a sviluppare nuovi recettori, ora chiamati SNIPR, recettori di proteolisi intramembrana sintetica. I nuovi SNIPR sono progettati per rilevare qualsiasi molecola solubile di interesse, come una molecola di segnalazione immunitaria. Quando le molecole si legano ai corrispondenti SNIPR, più recettori si raggruppano e si spostano all’interno della cellula. Lì, i recettori interagiscono direttamente con il DNA all’interno delle cellule per alterare l’espressione genica. Più SNIPR inseriti in una cellula potrebbero influenzare geni diversi, o gli stessi geni in modi diversi. “Ciò che è entusiasmante è che non solo possiamo usare molecole solubili per accendere un interruttore genetico, ma possiamo personalizzare gli SNIPR in modo che accendano un programma genetico, lo spengano o ne aumentino o diminuiscano l’attività”, ha detto María José Durán González, ex ricercatrice del laboratorio Roybal e co-prima autrice dell’articolo. “Ciò potrebbe significare indurre una cellula a rilasciare un farmaco, ad attivare una risposta immunitaria o a inviare molecole di segnalazione ad altre cellule quando si trova in un ambiente particolare”, ha proseguito Durán González.  Un’immunoterapia contro il cancro che si è rivelata incredibilmente efficace contro i tumori del sangue negli ultimi anni è la terapia con cellule T con recettore antigenico chimerico,CAR, in cui le cellule T del paziente vengono riprogettate per riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Tuttavia, la terapia non ha avuto altrettanto successo nei tumori solidi, in parte a causa della difficoltà di trovare molecole che siano uniche per le cellule tumorali affinché le cellule T le riconoscano. Per dimostrare la potenziale utilità degli SNIPR, i ricercatori hanno inserito degli SNIPR di nuova progettazione nelle cellule CAR T. Gli SNIPR sono stati progettati per rispondere a due molecole immunitarie solubili, TGF-β e VEGF, che si trovano spesso in alti livelli attorno ai tumori. Solo quando queste molecole erano presenti, gli SNIPR attivavano l’attività di lotta contro i tumori delle cellule CAR T. In piastre di coltura isolate, i ricercatori hanno dimostrato che le cellule CAR T dotate di SNIPR venivano attivate solo in presenza di TGF-β e VEGF, il che suggerisce che non avrebbero avviato una risposta immunitaria in aree del corpo non colpite dal cancro. “È come l’autenticazione a due fattori per l’immunoterapia”, ha dichiarato David Baker, professore di biochimica presso la University of Washington School of Medicine, che ha vinto il premio Nobel per la chimica nel 2024 per il suo lavoro sulla progettazione computazionale delle proteine. “Le cellule devono trovarsi in un ambiente particolare per avere la possibilità di avviare una risposta immunitaria, che a sua volta richiede il riconoscimento delle cellule tumorali”, ha aggiunto Baker che è anche coautore senior dello studio.  Infatti, quando testate su topi con tumori umani, le cellule hanno mirato e attaccato specificamente i tumori, riducendo al minimo i danni ai tessuti sani. Inoltre, il trattamento ha ridotto i tumori nei topi senza causare gli effetti collaterali solitamente osservati usando le cellule CAR T, tra cui perdita di peso e danni agli organi. “Questo è incredibilmente entusiasmante per le terapie contro il cancro, ma potrebbe anche essere utile in cose come le malattie autoimmuni in cui vogliamo regolare le cellule immunitarie in determinati ambienti”, ha sottolineato Roybal. I ricercatori continuano a lavorare su metodi per utilizzare gli SNIPR in diversi tipi di cellule, impiegandoli per mediare la comunicazione tra diversi tipi di cellule e testandoli su pazienti in sperimentazioni cliniche sulle cellule CAR T sponsorizzate da Arsenal Bio, di cui Roybal è co-fondatore.(30Science.com)