Scoperto negli anticorpi umani il fattore di rischio dell’influenza grave

Roma – Un certo tipo di molecola di zucchero negli anticorpi umani, le proteine ​​specializzate che il sistema immunitario elabora per impedire ai virus e ad altri microbi di entrare nelle cellule e di replicarsi una volta all’interno, gioca un ruolo importante nel provocare una malattia lieve o grave a seguito di un’infezione influenzale. Lo rivela Taia Wang, membro della facoltà presso l’Institute for Immunity, Transplantation and Infection di Stanford Medicine, riportato su Immunology. I virus sono l’entità biologica in più rapida evoluzione sulla Terra. Questo fatto spiega perché la necessità di vaccini antinfluenzali ogni anno: l’influenza stagionale supera perennemente l’immunità acquisite da precedenti vaccinazioni o infezioni. Alcune nuove varietà sono più aggressive di altre. La pandemia influenzale del 1918 uccise 50 milioni di persone e infettò un quinto della popolazione mondiale. Pandemie influenzali si verificarono anche nel 1957, 1968 e 2009. “L’influenza rimane un rischio incredibilmente pericoloso per la salute globale”, ha affermato Wang. La squadra di ricerca guidata da Wang ha scoperto, nei topi, come prevenire gravi sintomi influenzali indipendentemente dal ceppo in marcia. Ciò tornerebbe utile in caso di un’epidemia di influenza su larga scala, e potrebbe applicarsi ad altre malattie infettive. I risultati potrebbero persino aiutare a spiegare perché le persone anziane sono più vulnerabili all’influenza grave e a molte altre malattie, infettive o di altro tipo. Sulla superficie di alcune delle cellule immunitarie c’è un recettore, chiamato CD209, che lo studio ha dimostrato essere in grado di ridurre l’infiammazione in risposta a un’infezione influenzale. Wang e i suoi collaboratori sono riusciti a mettere in moto quel recettore antinfiammatorio giocando con la composizione degli anticorpi. Ciò non ha impedito al virus di entrare nelle cellule polmonari e di fare copie di sé stesso mentre si trovava all’interno delle cellule che invadeva. “I casi fatali di infezione influenzale sono solitamente causati da una risposta infiammatoria schiacciante all’infezione, che esacerba il danno polmonare e impedisce lo scambio di gas, piuttosto che dal virus da solo”, ha detto Wang. “Abbiamo scoperto un nuovo modo per proteggerci dall’influenza grave, bloccando questa infiammazione successiva, indipendentemente dalla replicazione virale in corso”, ha continuato Wang. “La tecnica sperimentale per ridurre l’infiammazione non è limitata a un singolo ceppo influenzale”, ha proseguito Wang. “Il gambo della struttura a forma di ‘Y’ di un anticorpo non conosce ciò a cui si legano le sue corna”, ha dichiarato Wang. “Il compito di quel gambo è di dire al resto del sistema immunitario cosa fare”, ha aggiunto Wang. “Può avere affinità diverse per varie cellule immunitarie e può esercitare effetti diversi su qualsiasi cellula immunitaria con cui entra in contatto, a seconda della chimica di un paio di lunghe catene biforcate attaccate alla sua superficie”, ha spiegato Wang. “Gli anelli di queste catene sono fatti di zucchero”, ha precisato Wang. Per gli scienziati dei carboidrati, il termine “zucchero” si riferisce a quasi una dozzina di sostanze distinte ma chimicamente simili prodotte dal corpo umano. La maggior parte di questi zuccheri, uniti a molecole più grandi, forniscono supporto strutturale, stabilità o capacità di segnalazione. Fino a quattro molecole di uno zucchero particolare, chiamato acido sialico, possono essere agganciate al loro posto come collegamenti finali sulle catene di zucchero ramificate di una molecola IgG. Quante lo fanno effettivamente può fare una grande differenza. Lo studio di Wang è iniziato caratterizzando gli anticorpi di persone che si sono ammalate gravemente o meno dopo l’infezione da H1N1, un comune sottotipo di influenza stagionale. L’unica differenza significativa osservata dagli scienziati tra coloro che si sono ammalati lievemente e coloro che sono stati ricoverati in ospedale è stata la quantità di acido sialico sugli anticorpi degli individui infetti. Livelli elevati erano correlati a sintomi lievi; gli anticorpi dei pazienti più malati presentavano meno collegamenti con l’acido sialico. Wang e i suoi colleghi hanno approfondito ulteriormente la questione, utilizzando topi bioingegnerizzati, le cui cellule esprimevano recettori umani per gli anticorpi. “Abbiamo somministrato ai topi anticorpi umani che differivano solo per il loro contenuto di acido sialico”, ha evidenziato Wang. Poi i topi hanno ricevuto quella che normalmente sarebbe una dose letale di uno dei due sottotipi di virus influenzale stagionale molto diversi. Gli anticorpi ricchi di acido sialico, ma non gli altri, hanno protetto gli animali da entrambi i tipi di influenza, evidentemente grazie a una notevole riduzione dell’infiammazione polmonare. “La riduzione dell’infiammazione ha portato a un migliore scambio di ossigeno e anidride carbonica”, ha sottolineato Wang. “I polmoni hanno potuto continuare a svolgere il loro lavoro”, ha aggiunto Wang. La differenza nell’abbondanza di acido sialico non ha avuto alcun effetto sulla capacità del virus di replicarsi all’interno delle cellule polmonari infette. Gli scienziati hanno scoperto che gli anticorpi ad alto e basso contenuto di acido sialico si legavano a recettori completamente diversi sulle superfici delle cellule immunitarie, chiamate macrofagi alveolari. Queste cellule sentinella, tra le altre cose, pattugliano gli alveoli, i minuscoli e delicati sacchi d’aria che costellano le superfici dei polmoni, attraverso i quali vengono scambiati l’ossigeno e l’anidride carbonica. Quando i macrofagi alveolari individuano un agente patogeno, lo divorano. Segnalano anche al sistema immunitario di inviare più truppe. Di solito quell’afflusso di cellule immunitarie aggiuntive è sufficiente a sedare l’invasione microbica. Ma a volte, il surplus di cellule immunitarie eccitate e le sostanze nocive fanno più male che bene: non solo espellono le cellule infette da virus, ma distruggono anche quelle sane. Ciò può causare ancora più infiammazione. Gli anticorpi di solito si legano ai recettori pro-infiammatori sui macrofagi alveolari, stimolando l’attività infiammatoria a valle. Ma, livelli più elevati di acido sialico sul gambo di un anticorpo inducono l’anticorpo a legarsi invece a CD209, spostando l’umore dei macrofagi alveolari verso l’antinfiammatorio. “È stato dimostrato che il CD209 è antinfiammatorio nell’autoimmunità”, ha affermato Wang. “Ma non è mai stato implicato prima nel calmare la nostra risposta immunitaria a una malattia infettiva”, ha specificato Wang. Le analisi dei livelli di attivazione genica dei macrofagi alveolari hanno mostrato che lo stesso set di geni, i cui livelli di attività differivano nei topi infetti dall’influenza che ricevevano anticorpi ad alto o basso livello di acido sialico, poteva essere utilizzato per dividere i pazienti con influenza in categorie “lieve” e “grave”. Molti di questi geni sono associati all’innesco di una risposta infiammatoria. In particolare, il legame degli anticorpi ricchi di acido sialico al CD209 blocca l’attività di una famosa candela infiammatoria chiamata NF-kappa-B. Le corna di un anticorpo possono legarsi solo a uno o, al massimo, a una gamma estremamente ristretta di patogeni. Tuttavia, la benefica riduzione della gravità della malattia da parte degli anticorpi ricchi di acido sialico non si limitava a un singolo ceppo influenzale. Né i loro benefici derivavano da una qualsiasi eliminazione del virus. Era puramente la risposta antinfiammatoria a ridurre la gravità della malattia. La squadra di ricerca di Wang sta conducendo studi longitudinali sugli esseri umani per verificare se gli anticorpi arricchiti con acido sialico possano predire il rischio di progressione della malattia nei pazienti affetti da influenza. “Le applicazioni di queste scoperte potrebbero estendersi oltre l’influenza o le infezioni polmonari in generale, a numerose malattie infettive e persino a un’ampia gamma di condizioni infiammatorie”, ha osservato Wang. “L’età è il fattore principale che differenzia le persone i cui anticorpi hanno tipicamente un contenuto di acido sialico alto rispetto a uno basso”, ha notato Wang. “Il declino associato all’età nell’abbondanza di acido sialico sugli anticorpi delle persone può spiegare in parte l’alta incidenza osservata di infiammazione cronica di basso livello nelle persone anziane, predisponendole a condizioni che vanno da problemi cardiaci e ictus ad Alzheimer e Parkinson fino al cancro e a molte altre malattie associate all’invecchiamento”, ha concluso Wang. (30Science.com)