CRISPR individua le varianti genetiche della resistenza

Roma – L’editing genetico CRISPR ha offerto una mappa delle varianti genetiche implicate nella resistenza ai farmaci nei tumori, concentrandosi su colon, polmone e sarcoma di Ewing, spiegando come le mutazioni note abbiano un impatto sulla resistenza ai farmaci e mettendo in evidenza nuovi cambiamenti del DNA che potrebbero essere ulteriormente esplorati. È quanto emerge da un nuovo studio condotto, su larga scala, dai ricercatori del Wellcome Sanger Institute, dell’Istituto europeo di bioinformatica dell’EMBL, EMBL-EBI, di Open Targets e di altri istituti, pubblicato su Nature Genetics. La ricerca ha analizzato l’effetto delle mutazioni sulla sensibilità a dieci farmaci antitumorali, identificando anche possibili trattamenti di seconda linea efficaci in base alla composizione genetica di un individuo. Comprendendo i meccanismi con cui i tumori diventano resistenti alle terapie, i ricercatori possono identificare nuovi bersagli per terapie personalizzate, aiutare a trattare i pazienti in base alla composizione genetica del loro tumore, offrire opzioni terapeutiche di seconda linea a coloro che attualmente non ne hanno nessuna e contribuire a portare avanti la ricerca per sviluppare farmaci antitumorali di nuova generazione che potrebbero evitare l’insorgere della resistenza ai farmaci. Una delle principali sfide nel trattamento del cancro è la resistenza ai farmaci. Le mutazioni nelle cellule tumorali fanno sì che con il tempo esse diventino meno responsive alle terapie. Dopo che il cancro è diventato resistente al trattamento iniziale, le terapie successive sono note come terapie di seconda linea e le opzioni per queste possono essere limitate. Capire quali sono i cambiamenti molecolari che causano la resistenza e cosa si può fare per affrontarli può aiutare a scoprire nuove opzioni e a informare i percorsi clinici per mutazioni specifiche. Tuttavia, i metodi attuali per identificare le mutazioni di resistenza ai farmaci richiedono più campioni di pazienti raccolti in tempi non celeri, rendendo il processo lungo e difficile. Per raccogliere informazioni su larga scala sulle mutazioni tumorali, la squadra di ricerca ha utilizzato tecniche all’avanguardia di editing genico CRISPR e di genomica a singola cellula per studiare l’impatto di più farmaci su linee cellulari tumorali umane e modelli cellulari organoidi. Combinando queste tecniche, i ricercatori sono riusciti a creare una mappa che mostra la resistenza ai farmaci in diversi tipi di cancro, in particolare nel colon, nel polmone e nel sarcoma di Ewing. La mappa permette di conoscere meglio i meccanismi di resistenza ai farmaci, di evidenziare le modifiche del DNA che possono essere potenziali biomarcatori di trattamento e di identificare promettenti terapie di combinazione o di seconda linea. La squadra di scienziati ha scoperto che le mutazioni del cancro rientrano in quattro diverse categorie, a seconda dell’impatto del cambiamento del DNA. Le mutazioni di resistenza ai farmaci, altrimenti note come mutazioni canoniche di resistenza ai farmaci, sono cambiamenti genetici nella cellula tumorale che portano a una minore efficacia del farmaco. Ad esempio, le mutazioni fanno sì che il farmaco non possa più legarsi al suo bersaglio nella cellula tumorale. Le mutazioni da tossicodipendenza fanno sì che alcune cellule tumorali utilizzino il farmaco per crescere, invece di distruggerle. Le mutazioni driver sono cambiamenti genetici che consentono alle cellule tumorali di utilizzare una diversa via di segnalazione per crescere, evitando la via che il farmaco potrebbe aver bloccato. Infine, le varianti sensibilizzanti ai farmaci sono mutazioni genetiche che rendono il tumore più sensibile a determinati trattamenti e potrebbero significare che i pazienti con questi cambiamenti genetici nel loro tumore beneficerebbero di particolari farmaci. La ricerca si è concentrata sulle linee cellulari del cancro del colon, del polmone e del sarcoma di Ewing, in quanto sono tutte inclini a sviluppare resistenza e hanno a disposizione trattamenti di seconda linea limitati. L’équipe ha utilizzato dieci farmaci antitumorali attualmente prescritti o in fase di sperimentazione clinica per evidenziare se uno di questi potesse essere riproposto o utilizzato in combinazione per affrontare la resistenza, riducendo il tempo necessario per portare in clinica qualsiasi potenziale trattamento. Conoscere meglio i quattro diversi tipi di alterazioni del DNA può aiutare a supportare le decisioni cliniche, a spiegare perché i trattamenti non funzionano, a sostenere l’idea di vacanze farmacologiche in alcuni pazienti e a sviluppare nuovi trattamenti. Queste conoscenze contribuiscono anche ad accelerare la ricerca delle aziende farmaceutiche sugli inibitori del cancro di nuova generazione, che potrebbero evitare meglio la resistenza ai farmaci. “Le cellule tumorali che sviluppano resistenza ai trattamenti sono un problema enorme e avere un modo rapido per identificare queste mutazioni nei pazienti e capire come combatterle è fondamentale per curare il cancro”, ha detto dottor Matthew Coelho, primo autore del Wellcome Sanger Institute e di Open Targets. “Il nostro studio spiega come le mutazioni si dividano in quattro gruppi diversi, che potrebbero richiedere piani di trattamento diversi”, ha continuato Coelho. “Ad esempio, in presenza di mutazioni legate alla tossicodipendenza, una pausa dal trattamento può essere utile”, ha suggerito Coelho. “Utilizzando tecniche genetiche all’avanguardia, abbiamo iniziato a costruire un modo rapido e su larga scala per comprendere la resistenza ai farmaci e, auspicabilmente, trovare nuovi bersagli per i trattamenti di seconda linea”, ha proseguito Coelho. “Combinando tecniche all’avanguardia di editing genico CRISPR e di singola cellula con l’apprendimento statistico automatico, siamo stati in grado di ottenere un quadro dettagliato dei meccanismi specifici con cui ciascuna delle singole mutazioni che abbiamo studiato influisce sulla risposta ai farmaci”, ha affermato Magdalena Strauss, autrice dello studio, precedentemente all’Istituto europeo di bioinformatica dell’EMBL, EMBL-EBI, e ora all’Università di Exeter. “Il quadro funzionale che abbiamo costruito consente ai ricercatori di iniziare a mettere insieme una mappa completa dei cambiamenti comuni del DNA osservati durante il trattamento del cancro, aggiungendo alle nostre conoscenze collettive”, ha aggiunto Strauss. “Inoltre, mette in evidenza le mutazioni che potrebbero essere utilizzate come biomarcatori, evidenziando le cellule tumorali più sensibili a determinati trattamenti, il che potrebbe contribuire a informare i futuri studi clinici”, ha sottolineato Strauss. “Prima di questo studio, è stato difficile comprendere su larga scala perché e come si sviluppa la resistenza ai farmaci nel cancro”, ha dichiarato Mathew Garnett, autore senior del Wellcome Sanger Institute e di Open Targets. “Questa ricerca ci porta un passo più vicino alla possibilità di abbinare le terapie di combinazione o di seconda linea alla composizione genetica di una persona, per cercare di garantire che i trattamenti siano il più possibile efficaci e personalizzati”, ha notato Garnett. “Inoltre, riteniamo che il nostro nuovo approccio sistematico sarà importante per comprendere i meccanismi genetici di resistenza ai nuovi farmaci in futuro”, ha specificato Garnett. “Questo potrebbe essere utile anche prima della comparsa della resistenza in clinica, e queste intuizioni precoci miglioreranno lo sviluppo dei trattamenti contro il cancro”, ha concluso Garnett. (30Science.com)