Tumori: gene p53 legato al rischio di cancro nella colite ulcerosa

Roma – Il gene p53 ha dimostrato di avere un ruolo sull’incidenza di rischio di cancro nella colite ulcerosa. Lo rivela uno studio guidato dai ricercatori del laboratorio di Michael Sigal al Max Delbrück Center e alla Charité – Universitätsmedizin Berlin, pubblicato su Science Advances. La ricerca suggerisce un potenziale nuovo bersaglio farmacologico per fermare la progressione della malattia in cancro. Il gruppo di ricercatori, guidato da Kimberly Hartl, studentessa laureata presso il Berlin Institute for Medical Systems Biology del Max Delbrück Center, MDC-BIMSB, e la Charité – Universitätsmedizin, ha gettato nuova luce sul ruolo del gene oncosoppressore p53 nella patogenesi della colite ulcerosa, UC, una malattia infiammatoria intestinale che colpisce circa cinque milioni di persone in tutto il mondo e che è collegata a un rischio aumentato di cancro al colon. La ricerca indica un nuovo modo per fermare la progressione della malattia. “Nei pazienti con colite ulcerosa ad alto rischio di sviluppare il cancro, potremmo potenzialmente colpire le cellule aberranti e sbarazzarcene precocemente, prima che si manifesti il ​​cancro”, ha detto Michael Sigal, Group Leader del laboratorio di carcinogenesi rigenerativa della barriera gastrointestinale presso MDC-BIMSB, responsabile della gastroenterologia luminale presso Charité e autore principale dell’articolo.  La colite ulcerosa colpisce l’intestino crasso, in particolare aree chiamate “cripte”, ghiandole tubulari all’interno del tessuto epiteliale che riveste l’intestino. Le cripte contengono cellule staminali e altri tipi di cellule che mantengono la salute e la normale funzionalità del colon, come l’assorbimento di nutrienti o la secrezione di muco. Quando il colon è danneggiato, le cellule epiteliali della cripta entrano in una “modalità di riparazione”. Iniziano a proliferare rapidamente per riparare la lesione. Tuttavia, nei pazienti con CU e tumori del colon correlati a CU, queste cellule rimangono bloccate in modalità di riparazione, che gli scienziati chiamano “stato cellulare rigenerativo”. Di conseguenza, ci sono troppo poche cellule mature. Di conseguenza, il colon fa fatica a funzionare normalmente, il che innesca ancora più proliferazione di cellule staminali in un ciclo di feedback tossico. Nello studio attuale, Hartl ha scoperto che questo meccanismo di riparazione difettoso è collegato a un gene p53 non funzionale, che svolge un ruolo chiave nella regolazione del ciclo cellulare e nella riparazione del DNA. “Se non c’è p53, le cellule rimangono in uno stato proliferativo”, ha spiegato Sigal. “I test esistenti per individuare lesioni precancerose nei pazienti con CU, come le colonscopie, possono identificare lesioni visibili che a volte non sono facili da rimuovere”, ha continuato Sigal. “Questo studio potrebbe essere un primo passo nello sviluppo di strumenti molecolari per un test diagnostico meno invasivo che consentirebbe ai medici di identificare le cellule aberranti molto prima, persino prima che si verifichino alterazioni visibil”, ha aggiunto Sigal.  Per studiare il processo di riparazione, i ricercatori hanno sviluppato un modello tridimensionale di organoide, un mini-organo, del colon ricavato da cellule staminali di topo.  Insieme agli specialisti in sequenziamento di DNA e RNA, nonché in proteomica e tecnologia metabolomica del Max Delbrück Center, gli scienziati hanno scoperto che le cellule negli organoidi privi di p53 sono bloccate nello stato rigenerativo. Pertanto, le cellule metabolizzano il glucosio più rapidamente tramite il processo di glicolisi. Al contrario, quando p53 è attivo, diminuisce il metabolismo del glucosio e segnala alle cellule di rientrare in uno stato sano. Gli scienziati hanno poi trattato gli organoidi con composti che interferiscono con la glicolisi per testare se possono colpire queste cellule altamente proliferative e hanno scoperto che le cellule prive del gene p53 erano più vulnerabili a questo trattamento rispetto alle cellule normali. “Con gli organoidi, possiamo identificare agenti molto specifici che possono colpire percorsi metabolici e indirizzarci verso potenziali nuove terapie per colpire selettivamente le cellule mutate”, ha evidenziato Hartl. Il passo successivo è trasferire queste scoperte all’ambiente umano. I ricercatori stanno anche studiando il processo di riparazione in modo più dettagliato con l’obiettivo di sviluppare metodi più semplici per identificare le cellule con geni p53 difettosi nel tessuto del colon. “Una volta che avremo un metodo semplice per identificare queste singole cellule nei tessuti del colon, potremmo eseguire studi clinici per ucciderle selettivamente e poi analizzare se ciò è associato a un minor rischio di sviluppare il cancro”, ha concluso Sigal. (30Science.com)