Roma – Secondo un nuovo studio condotto da ricercatori di Stati Uniti, Italia e Regno Unito, negli ultimi 12.000 anni gli esseri umani in Europa hanno notevolmente aumentato la loro capacità di digerire i carboidrati, aumentando il numero di geni per gli enzimi che scompongono l’amido da una media di otto a più di 11.
L’aumento del numero di geni che codificano per questi enzimi segue la diffusione dell’agricoltura in Europa dal Medio Oriente e, con essa, una dieta umana sempre più ricca di amidi e carboidrati come grano e altri cereali. Avere più copie di un gene di solito si traduce in livelli più alti della proteina per cui i geni codificano, in questo caso l’enzima amilasi, che viene prodotto nella saliva e nel pancreas per scomporre l’amido in zucchero per alimentare il corpo.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature , fornisce anche un nuovo metodo per identificare le cause delle malattie che coinvolgono geni con copie multiple nel genoma umano, come i geni dell’amilasi.
La ricerca è stata guidata da Peter Sudmant, professore associato di biologia integrativa presso l’Università della California, Berkeley, ed Erik Garrison dell’University of Tennessee Health Science Center di Memphis.
“Se prendi un pezzo di pasta secca e te lo metti in bocca, alla fine diventerà un po’ dolce”, ha detto Sudmant. “È l’enzima amilasi salivare che scompone gli amidi in zuccheri. Ciò accade in tutti gli esseri umani, così come in altri primati”.
I genomi di scimpanzé, bonobo e Neanderthal hanno tutti una singola copia del gene sul cromosoma 1 che codifica per l’amilasi salivare, denominata AMY1. Lo stesso vale per i due geni dell’amilasi pancreatica, AMY2A e AMY2B. Questi tre geni sono situati uno vicino all’altro in una regione del genoma dei primati nota come locus dell’amilasi.
Tuttavia, i genomi umani ospitano quantità molto diverse di ciascun gene dell’amilasi.
“Il nostro studio ha scoperto che ogni copia del genoma umano ospita da una a 11 copie di AMY1, da zero a tre copie di AMY2A e da una a quattro copie di AMY2B”, ha affermato Runyang Nicolas Lou, borsista post-dottorato presso l’UC Berkeley, uno dei cinque primi autori del documento. “Il numero di copie è correlato all’espressione genica e al livello proteico e quindi alla capacità di digerire l’amido”.
I ricercatori hanno scoperto che, mentre circa 12.000 anni fa gli esseri umani in tutta Europa avevano in media circa quattro copie del gene dell’amilasi salivare, quel numero è aumentato a circa sette. Il numero combinato di copie dei due geni dell’amilasi pancreatica è aumentato anche di mezzo gene (0,5) in media durante questo periodo in Europa.
Vantaggio di sopravvivenza di più geni dell’amilasi
Nel complesso, l’incidenza dei cromosomi con copie multiple di geni dell’amilasi (vale a dire, più copie totali rispetto agli scimpanzé e ai Neanderthal) è aumentata di sette volte negli ultimi 12.000 anni, il che suggerisce che ciò abbia rappresentato un vantaggio in termini di sopravvivenza per i nostri antenati.
I ricercatori hanno anche trovato prove di un aumento dei geni dell’amilasi in altre popolazioni agricole in tutto il mondo e che la regione dei cromosomi in cui si trovano questi geni dell’amilasi sembra simile in tutte queste popolazioni, indipendentemente dalla specifica pianta amidacea che quella cultura ha addomesticato. I risultati dimostrano che, man mano che l’agricoltura si sviluppava indipendentemente in tutto il mondo, sembra aver rapidamente alterato il genoma umano in modi quasi identici in diverse popolazioni per gestire l’aumento dei carboidrati nella dieta.
Infatti, i ricercatori hanno scoperto che la velocità dell’evoluzione che porta a cambiamenti nel numero di copie del gene dell’amilasi è 10.000 volte più rapida di quella dei cambiamenti di singole coppie di basi del DNA nel genoma umano.
“Si è ipotizzato a lungo che il numero di copie dei geni dell’amilasi fosse aumentato negli europei fin dall’alba dell’agricoltura, ma non eravamo mai stati in grado di sequenziare completamente questo locus prima. È estremamente ripetitivo e complesso”, ha affermato Sudmant. “Ora, siamo finalmente in grado di catturare completamente queste regioni strutturalmente complesse e, con ciò, di indagare la storia della selezione della regione, la tempistica dell’evoluzione e la diversità tra le popolazioni mondiali. Ora, possiamo iniziare a pensare alle associazioni con le malattie umane”.
Una presunta associazione è con la carie. Studi precedenti hanno suggerito che avere più copie di AMY1 è associato a più carie, forse perché la saliva fa un lavoro migliore nel convertire l’amido nel cibo masticato in zucchero, che alimenta i batteri che corrodono i denti.
La ricerca fornisce anche un metodo per esplorare altre aree del genoma, come quelle che coinvolgono il sistema immunitario, la pigmentazione della pelle e la produzione di muco, ad esempio, che hanno subito una rapida duplicazione genetica nella recente storia umana, ha affermato Garrison.
“Una delle cose più entusiasmanti che siamo stati in grado di fare qui è stata quella di analizzare sia i genomi moderni che quelli antichi per analizzare la storia dell’evoluzione strutturale in questo locus”, ha affermato.
Questi metodi possono essere applicati anche ad altre specie. Studi precedenti hanno dimostrato che gli animali che frequentano gli umani (cani, maiali, ratti e topi) hanno più copie del gene dell’amilasi rispetto ai loro parenti selvatici, apparentemente per trarre vantaggio dal cibo che buttiamo via.
“Questa è davvero la frontiera, secondo me”, ha detto Garrison. “Per la prima volta, possiamo osservare tutte queste regioni che non siamo mai riusciti a osservare prima, e non solo negli esseri umani, ma anche in altre specie. Gli studi sulle malattie umane hanno davvero faticato a identificare associazioni in loci complessi, come l’amilasi. Poiché il tasso di mutazione è così alto, i metodi di associazione tradizionali possono fallire. Siamo davvero entusiasti di quanto lontano possiamo spingere i nostri nuovi metodi per identificare nuove cause genetiche di malattie”.
Da cacciatori-raccoglitori ad agricoltori
Gli scienziati hanno a lungo sospettato che la capacità degli esseri umani di digerire l’amido potrebbe essere aumentata dopo che i nostri antenati sono passati da uno stile di vita di cacciatori-raccoglitori a uno stile di vita agricolo e sedentario. È stato dimostrato che questo cambiamento è associato a più copie dei geni dell’amilasi nelle persone provenienti da società che hanno addomesticato le piante.
Ma l’area del genoma umano in cui risiedono queste copie è stata difficile da studiare perché il sequenziamento tradizionale, le cosiddette tecniche di sequenziamento short-read che tagliano il genoma in pezzi di circa 100 coppie di basi, sequenziano i milioni di pezzi e poi li riassemblano in un genoma, non sono state in grado di distinguere le copie di geni l’una dall’altra. A complicare le cose, alcune copie sono invertite, ovvero sono capovolte e lette dal filamento opposto di DNA.
Il sequenziamento a lettura lunga consente agli scienziati di risolvere questa regione, leggendo sequenze di DNA lunghe migliaia di coppie di basi per catturare accuratamente tratti ripetitivi. Al momento dello studio, l’Human Pangenome Reference Consortium (HPRC) aveva raccolto sequenze a lettura lunga di 94 genomi aploidi umani, che Sudmant e colleghi hanno utilizzato per valutare la varietà di regioni amilasi contemporanee, chiamate aplotipi. Il team ha quindi valutato la stessa regione in 519 antichi genomi europei. I dati HPRC hanno contribuito a evitare un pregiudizio comune negli studi genomici comparativi, che hanno utilizzato un singolo genoma umano medio come riferimento. I genomi dell’HPRC, denominati pangenoma, forniscono un riferimento più inclusivo che cattura più accuratamente la diversità umana.
Joana Rocha, borsista post-dottorato presso l’UC Berkeley e co-prima autrice del paper, ha confrontato la regione in cui si raggruppano i geni dell’amilasi con quella che ha definito “sculture fatte di mattoncini Lego diversi. Quelle sono le strutture aplotipiche. I lavori precedenti dovevano prima smontare la scultura e dedurre da una pila di mattoncini come poteva apparire. Il sequenziamento a lettura lunga e i metodi pangenomici ora ci consentono di esaminare direttamente la scultura e quindi ci offrono un potere senza precedenti per studiare la storia evolutiva e l’impatto selettivo di diverse strutture aplotipiche”.
Utilizzando una modellazione matematica appositamente sviluppata, i ricercatori hanno identificato 28 diverse strutture di aplotipi tra i 94 genomi a lettura lunga e migliaia di genomi umani a lettura breve riallineati, tutti raggruppati in 11 gruppi, ciascuno con una combinazione unica di numeri di copie di AMY1, AMY2A e AMY2B.
“Queste strutture incredibilmente complesse e folli, regioni di duplicazione, inversione ed eliminazione dei geni nel genoma umano, si sono evolute indipendentemente in diverse popolazioni umane più e più volte, anche prima dell’avvento dell’agricoltura”, ha affermato Sudmant.
L’analisi dei numerosi genomi umani contemporanei ha inoltre evidenziato l’origine, avvenuta 280.000 anni fa, di un evento di duplicazione iniziale che ha aggiunto due copie di AMY1 al genoma umano.
“Quella particolare struttura, che è predisposta ad alti tassi di mutazione, è emersa 280.000 anni fa, preparando il terreno per il futuro, quando abbiamo sviluppato l’agricoltura, per le persone che avevano più copie per avere una maggiore idoneità, e quindi per questi numeri di copie per essere selezionati”, ha detto Sudmant. “Utilizzando i nostri metodi, per la prima volta abbiamo potuto davvero datare l’evento di duplicazione iniziale”. (30Science.com)
