Roma – Una nuova combinazione terapeutica si è dimostrata efficace nel rigenerare le cellule beta umane produttrici di insulina, fornendo un possibile nuovo trattamento per il diabete. È quanto emerge da uno studio condotto da un gruppo di ricercatori della City of Hope di Los Angeles e del Mount Sinai Health System di New York, pubblicato oggi su Science Translational Medicine. Il lavoro, guidato da Andrew F. Stewart e Arthur M. Fishberg, direttore del Mount Sinai Diabetes, Obesity and Metabolism Institute, è iniziato alla Icahn School of Medicine del Mount Sinai nel 2015. Gli studi sono stati un lavoro di squadra. Adolfo Garcia-Ocaña, già professore al Mount Sinai e ora alla City of Hope, un centro di ricerca leader per il diabete e una delle più grandi organizzazioni di ricerca e cura del cancro negli Stati Uniti, è Ruth B. & Robert K. Lanman Chair in Gene Regulation and Drug Discovery Research e presiede il Dipartimento di Endocrinologia Molecolare e Cellulare, assieme alla sua squadra di ricerca ha progettato gli studi ed eseguito i modelli di trapianto animale e di trattamento farmacologico, nuovi, ampi e dettagliati, utilizzando cellule beta di donatori. Gli studi finali si sono svolti alla Città della Speranza nel 2023.
Immagine 3D di un rene di topo che ha ricevuto innesti di isolotti umani. Le cellule beta sono visibili in verde; il rosso rivela l’intero rene di topo. CREDIT City of Hope/Mount Sinai Health System
Per lo studio, il prodotto naturale harmine, che si trova in alcune piante, è stato combinato con una classe di terapia per il diabete di tipo 2 ampiamente utilizzata, chiamata agonisti del recettore GLP1. I ricercatori hanno trapiantato un piccolo numero di cellule beta umane in topi privi di sistema immunitario e che fungevano anche da modello standard di diabete di tipo 1 e 2; questi topi sono stati trattati con la terapia combinata e il loro diabete è rapidamente regredito. “È sorprendente che il numero di cellule beta umane sia aumentato del 700% in tre mesi con questa combinazione di farmaci” ha detto Garcia-Ocaña, che è anche autore corrispondente del lavoro. “È la prima volta che gli scienziati sviluppano un trattamento farmacologico che si dimostra in grado di aumentare il numero di cellule beta umane adulte in vivo” ha continuato Garcia-Ocaña. “Questa ricerca porta speranza per l’uso di future terapie rigenerative per trattare potenzialmente le centinaia di milioni di persone affette da diabete”, ha dichiarato Garcia-Ocaña. “È stato straordinario assistere allo svolgersi di questa storia negli ultimi 15 anni”, ha affermato Stewart che, insieme a Peng Wang, professore di Medicina all’Icahn Mount Sinai, ha ideato ed eseguito lo screening iniziale di farmaci ad alto rendimento che ha portato alla scoperta dell’harmina, descritta su Nature Medicine nel 2015. “La progressione costante dalla biologia di base delle cellule beta umane, attraverso lo screening robotico dei farmaci e ora passando agli studi sull’uomo, illustra il ruolo essenziale dei medici-scienziati nel mondo accademico e farmaceutico”, ha commentato Stewart. Oltre il 10% della popolazione adulta mondiale è affetto da diabete, una malattia definita da elevati livelli di zucchero nel sangue. Sia nel diabete di tipo 1 che in quello di tipo 2, la riduzione della quantità e della qualità delle cellule beta produttrici di insulina provoca l’aumento della glicemia. Purtroppo, nessuna delle terapie comunemente utilizzate per il diabete è in grado di aumentare il numero di cellule beta umane e quindi non può far regredire completamente il diabete. Fortunatamente, la maggior parte delle persone affette da diabete possiede alcune cellule beta residue, ed è questo che ha ispirato il gruppo di ricerca a cercare un modo per ripristinarne il numero. In precedenza, gli scienziati avevano dimostrato che diversi inibitori di un enzima delle cellule beta, chiamato DYRK1A, possono indurre la proliferazione di cellule beta umane adulte in un piatto di coltura di tessuto per alcuni giorni. Ma prima di questo studio, nessuno aveva dimostrato la capacità di espandere il numero di cellule beta umane in vivo in innesti di isole umane utilizzati in un modello animale per molti mesi. Per misurare con precisione la massa di cellule beta umane negli innesti di isole, la squadra di ricercatori si è rivolta a Sarah A. Stanley, professoressa di Medicina presso l’Icahn Mount Sinai. Utilizzando uno strumento avanzato di microscopia laser, chiamato iDISCO+, che rende effettivamente trasparente il tessuto biologico, Stanley ha rilevato che la massa delle cellule beta era aumentata drasticamente attraverso meccanismi che comprendevano una maggiore proliferazione, funzione e sopravvivenza delle cellule beta umane. La tecnologia ha permesso per la prima volta una valutazione quantitativa accurata e rigorosa delle cellule beta umane incistate. La squadra di ricerca del Mount Sinai ha recentemente completato uno studio clinico di fase 1 sull’harmina in volontari sani per testarne la sicurezza e la tollerabilità. Allo stesso tempo, Robert J. DeVita, professore di Scienze Farmacologiche e direttore del Marie-Josée and Henry R. Kravis Drug Discovery Institute del Mount Sinai, ha sviluppato inibitori della DYRK1A di nuova generazione. Il Mount Sinai sta conducendo studi per testare questi inibitori nell’uomo per verificare i potenziali rischi di tossicità e stimare il dosaggio per gli studi clinici, e sta pianificando di iniziare gli studi first-in-human con gruppi di ricerca indipendenti il prossimo anno.
Immagine 3D della massa di cellule beta umane trattate per tre mesi con armina più exendina-4. CREDIT City of Hope/Mount Sinai Health System
I ricercatori vogliono anche affrontare il fatto che nei pazienti con diabete di tipo 1 il sistema immunitario continua a uccidere le nuove cellule beta. Alla City of Hope, Garcia-Ocaña e il collega Alberto Pugliese, Samuel Rahbar Chair in Diabetes & Drug Discovery, presidente del Dipartimento di Immunologia del Diabete e direttore del Wanek Family Project for Type 1 Diabetes all’interno dell’Arthur Riggs Diabetes & Metabolism Research Institute, intendono testare gli induttori della rigenerazione delle cellule beta insieme agli immunomodulatori che regolano il sistema immunitario. L’obiettivo è soprire se questa combinazione possa permettere alle nuove cellule beta di crescere e migliorare i livelli di insulina.”I nostri studi aprono la strada al passaggio degli inibitori di DYRK1A agli studi clinici sull’uomo ed è molto emozionante essere vicini all’utilizzo di questo nuovo trattamento nei pazienti”, ha osservato Garcia-Ocaña. “Non c’è nulla di simile a disposizione dei pazienti in questo momento”, ha concluso Garcia-Ocaña. (30Science.com)
