Roma – I tumori polmonari non si limitano a eludere il sistema immunitario. Lo rimodellano alla radice. I ricercatori della Icahn School of Medicine del Mount Sinai e i suoi collaboratori riportano nel numero online di Nature che i tumori riprogrammano le cellule immunitarie nel midollo osseo prima ancora di raggiungere il tumore, suggerendo un nuovo bersaglio per migliorare la durata dell’attuale immunoterapia. Le immunoterapie, che rafforzano le difese dell’organismo contro il cancro, hanno trasformato l’assistenza per molti pazienti. Ma nei tumori solidi come il carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), il loro successo è spesso ostacolato dall’afflusso di macrofagi pro-tumorali, cellule immunitarie che sopprimono la risposta antitumorale dell’organismo. Finora, gli scienziati pensavano che questi macrofagi si ribellassero solo dopo aver raggiunto il tumore.
Lo studio capovolge completamente questa idea. Mappando singole cellule utilizzando strumenti genomici avanzati a singola cellula, gli scienziati hanno tracciato le cellule progenitrici mieloidi del midollo osseo – precursori dei macrofagi – e hanno scoperto che i segnali provenienti dal tumore forniscono un “primo colpo” in queste cellule. Questo colpo indirizza il progenitore del midollo osseo verso una funzione pro-cancro. Un “secondo colpo” all’interno del tumore ne sigilla la funzione pro-cancro.
“Questo lavoro cambia il modo in cui pensiamo alla tempistica della soppressione immunitaria nel cancro”, afferma l’autore principale Samarth Hegde, PhD, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Miriam Merad, MD, PhD, titolare della cattedra di immunologia e immunoterapia e direttore del Marc and Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai.
“I nostri risultati mostrano che alcune di queste cellule immunitarie vengono già riprogrammate nel midollo osseo, molto prima di raggiungere il tumore”, afferma Hegde. “Se aspettiamo di prenderle di mira e riprogrammarle finché non sono all’interno del tumore, potrebbe essere già troppo tardi per invertire il processo. Abbiamo bisogno di strategie per intervenire molto prima, mentre queste cellule sono ancora in fase di sviluppo, in modo da poter impedire loro di diventare alleate del cancro”.
Un potenziale bersaglio, riferiscono i ricercatori, è una proteina chiamata NRF2, che aiuta le cellule a gestire lo stress. Il team ha scoperto che le cellule progenitrici del midollo osseo, istruite dall’infiammazione tumorale, riprogrammano NRF2, un cambiamento che si attiva completamente una volta che le cellule diventano macrofagi immunosoppressori infiltranti il tumore, sia nei pazienti che nei topi. Quando gli scienziati hanno bloccato NRF2, alterando il gene o con farmaci sperimentali, si sono formati meno macrofagi immunosoppressori e il sistema immunitario ha sferrato un attacco più forte contro il cancro negli studi preclinici.
“I nostri risultati forniscono una solida base logica per l’abbinamento degli inibitori di NRF2 con le immunoterapie odierne”, afferma l’autore senior dello studio, Merad. “Attualmente, molti trattamenti si concentrano su ciò che accade all’interno del tumore, ma a quel punto, questi macrofagi immunosoppressori sono già completamente equipaggiati per aiutare il cancro. Se riusciamo a colpire queste cellule prima che lascino il midollo osseo, potremmo essere in grado di interromperne l’afflusso e riorientare la lotta a favore del sistema immunitario”.
Il team di ricerca ritiene che il loro lavoro potrebbe anche portare a test del sangue in grado di rilevare cellule immunitarie “pre-programmate”, consentendo un intervento precoce nei pazienti con NSCLC e il monitoraggio della remissione.
Successivamente, il team intende esplorare se gli stessi interruttori genetici che determinano la sovrapproduzione di alcune cellule immunitarie nel cancro al polmone possano essere presenti anche in altri tumori e in condizioni infiammatorie come l’invecchiamento, l’obesità e l’aterosclerosi. L’obiettivo è anche indagare se la crescita insolita di queste cellule immunitarie al di fuori del midollo osseo, come si osserva in alcuni tumori, sia regolata da controlli genetici simili. Infine, esamineranno più da vicino come percorsi molecolari chiave, come la segnalazione di NRF2, influenzino il metabolismo di queste cellule immunitarie per aiutare i tumori a sfuggire alle difese dell’organismo.(30Science.com)
