Decodificati i cromosomi sessuali delle scimmie

Roma – Generate le prime sequenze cromosomiche complete di primati non umani. A compiere l’impresa un gruppo di ricercatori finanziato dal National Institutes of Health, guidato da ricercatori della Penn State, del National Human Genome Research Institute e dell’Università di Washington, che hanno collaborato anche con ricercatori dell’Università di Bari. Descritte su Nature, queste sequenze rivelano notevoli variazioni tra i cromosomi Y di specie diverse, mostrando una rapida evoluzione, oltre a rivelare regioni precedentemente non studiate dei genomi delle grandi scimmie. Poiché queste specie di primati sono i parenti viventi più vicini all’uomo, le nuove sequenze possono fornire informazioni sull’evoluzione umana. I nuovi genomi di riferimento completi “end-to-end” dei cromosomi sessuali di cinque specie di grandi scimmie e di una specie di scimmia minore evidenziano cambiamenti estremamente rapidi sul cromosoma Y specifico del maschio tra le specie di scimmie. Questi risultati fanno luce sull’evoluzione dei cromosomi sessuali e possono offrire nuovi spunti sulla comprensione delle malattie legate ai geni presenti su questi cromosomi sia nelle scimmie che negli esseri umani. “Il cromosoma Y è importante per la fertilità umana, mentre il cromosoma X ospita geni critici per la riproduzione, la cognizione e l’immunità”, ha dichiarato Kateryna Makova, Verne M. Willaman Chair of Life Sciences, professoressa di biologia alla Penn State e a capo del gruppo di ricerca. “Il nostro studio apre le porte a molte future indagini sui cromosomi sessuali, sulla loro evoluzione e sulle malattie ad essi associate”, ha continuato Makova. “Le specie viventi di grandi scimmie non umane che abbiamo studiato sono tutte a rischio di estinzione”, ha osservato Makova. “La disponibilità delle sequenze complete dei loro cromosomi sessuali faciliterà gli studi sulla loro dispersione in natura in base al sesso e sui loro geni importanti per la riproduzione e la fertilità”, ha sottolineato Makova. “Tali genomi di riferimento fungono da esempio rappresentativo, utile per gli studi futuri su queste specie”, ha aggiunto Makova. La squadra di scienziati ha scoperto che, rispetto al cromosoma X, il cromosoma Y varia notevolmente tra le specie di scimmie e contiene molte sequenze specie-specifiche. Tuttavia, è ancora soggetto alla selezione naturale purificatrice, una forza evolutiva che protegge le informazioni genetiche eliminando le mutazioni dannose. “I ricercatori hanno sequenziato il genoma umano nel 2001, ma non era ancora completo”, ha detto Makova. “La tecnologia disponibile all’epoca ha fatto sì che alcune lacune non venissero colmate fino a un nuovo sforzo guidato dal Consorzio Telomero-Telomero, o T2T, tra il  2022 e il 2023”, ha commentato Makova. “Abbiamo sfruttato i metodi sperimentali e computazionali sviluppati dal Consorzio T2T umano per determinare le sequenze complete dei cromosomi sessuali dei nostri più stretti parenti viventi, le grandi scimmie”, ha evidenziato Makova. La squadra di ricerca ha prodotto sequenze complete dei cromosomi sessuali di cinque specie di grandi scimmie, quali scimpanzé, bonobo, gorilla, orango del Borneo e orango di Sumatra, che comprendono la maggior parte delle specie di grandi scimmie oggi viventi, e di una scimmia minore, il siamang. Poi, hanno generato sequenze per un individuo di ciascuna specie. I genomi di riferimento ottenuti fungono da mappa dei geni e di altre regioni cromosomiche, che possono aiutare i ricercatori a sequenziare e assemblare i genomi di altri individui di quella specie. Le precedenti sequenze dei cromosomi sessuali di queste specie erano incomplete o, come per l’orango del Borneo e il siamang, non esistevano. “Il cromosoma Y è stato difficile da sequenziare perché contiene molte regioni ripetitive e, poiché la tradizionale tecnologia di sequenziamento a lettura breve decodifica le sequenze in brevi raffiche, è difficile collocare i segmenti risultanti nell’ordine corretto”, ha dichiarato Karol Pál, ricercatore post-dottorato presso la Penn State e coautore dello studio. “I metodi T2T utilizzano tecnologie di sequenziamento a lettura lunga che superano questa sfida”, ha notato Pál. “In combinazione con i progressi dell’analisi computazionale, per la quale abbiamo collaborato con il gruppo di Adam Phillippy dell’NHGRI, questo ci ha permesso di risolvere completamente le regioni ripetitive che in precedenza erano difficili da sequenziare e assemblare”, ha specificato Pál. “Confrontando i cromosomi X e Y tra loro e tra le specie, anche con le sequenze T2T umane dell’X e dell’Y generate in precedenza, abbiamo imparato molte cose nuove sulla loro evoluzione”, ha affermato Pál. “I cromosomi sessuali sono nati come qualsiasi altra coppia di cromosomi, ma l’Y è stato unico nell’accumulare molte delezioni, altre mutazioni ed elementi ripetitivi perché non scambia informazioni genetiche con altri cromosomi per la maggior parte della sua lunghezza”, ha spiegato Makova, che è anche direttore del Center for Medical Genomics della Penn State. Di conseguenza, tra le sei specie di scimmie, il gruppo di ricerca ha scoperto che il cromosoma Y è molto più variabile rispetto all’X per una serie di caratteristiche, tra cui le dimensioni. Tra le scimmie studiate, il cromosoma X ha dimensioni che variano da 154 milioni di lettere dell’alfabeto ACTG, che rappresenta i nucleotidi che compongono il DNA nello scimpanzé e nell’uomo, a 178 milioni di lettere nel gorilla. Il cromosoma Y, invece, va da 30 milioni di lettere di DNA nel siamang a 68 milioni di lettere nell’orango di Sumatra. Anche la quantità di sequenza di DNA condivisa tra le specie è risultata più variabile nel cromosoma Y. Ad esempio, circa il 98% del cromosoma X si allinea tra l’uomo e lo scimpanzé, ma solo circa un terzo del cromosoma Y si allinea tra loro. I ricercatori hanno scoperto che ciò è dovuto in parte al fatto che il cromosoma Y ha maggiori probabilità di essere riarrangiato o di avere porzioni di materiale genetico duplicate. Inoltre, la percentuale del cromosoma occupata da sequenze ripetute è molto variabile nel cromosoma Y. Mentre, a seconda della specie, il 62-66% dei cromosomi X è occupato da elementi ripetitivi, il 71-85% dei cromosomi Y ne è occupato. Queste percentuali sono più alte sia sull’X che sull’Y rispetto ad altri cromosomi del genoma umano. “Abbiamo scoperto che il cromosoma Y delle scimmie si sta riducendo, accumulando molte mutazioni e ripetizioni e perdendo geni”, ha sottolineato Makova. “In collaborazione con Sergei Kosakovsky Pond della Temple University e altri, abbiamo scoperto che il cromosoma Y ha ancora un certo numero di geni che si evolvono sotto la selezione purificante, un tipo di selezione naturale che mantiene intatte le sequenze geniche”, ha osservato Makova. “Molti di questi geni sono importanti per la spermatogenesi, il che significa che è improbabile che il cromosoma Y scompaia presto”, ha aggiunto Makova. I ricercatori hanno scoperto che molti geni sul cromosoma Y sembrano utilizzare due strategie per sopravvivere. La prima sfrutta la ridondanza genetica, ovvero la presenza di più copie dello stesso gene su un cromosoma, in modo che le copie intatte del gene possano compensare le copie che potrebbero acquisire mutazioni. La squadra di scienziati ha quantificato questa ridondanza genetica completando per la prima volta il panorama delle famiglie di geni multicopia sui cromosomi sessuali delle scimmie. La seconda strategia di sopravvivenza sfrutta i palindromi, dove la sequenza di lettere dell’alfabeto del DNA è seguita dalla stessa sequenza, ma invertita, ad esempio ACTG-GTCA. Quando si trovano all’interno di un palindromo, i geni beneficiano della capacità del palindromo di correggere le mutazioni. “Abbiamo scoperto che il cromosoma Y può scambiare informazioni genetiche con sé stesso tra le sequenze ripetute dei due bracci palindromi, che si piegano in modo che le sequenze invertite si allineino”, ha precisato Pál. “Quando due copie dello stesso gene si trovano all’interno dei palindromi e una copia è colpita da una mutazione, la mutazione può essere salvata dallo scambio genetico con un’altra copia”, ha specificato Pál. “Questo – ha aggiunto Pál – può compensare la mancanza di scambio di informazioni genetiche con gli altri cromosomi”. Il gruppo di ricerca ha ottenuto per la prima volta anche le sequenze complete dei palindromi sui cromosomi sessuali delle scimmie, in precedenza difficili da sequenziare e studiare. Gli scienziati hanno scoperto che i palindromi sono particolarmente abbondanti e lunghi sul cromosoma Y delle scimmie, ma di solito sono condivisi solo tra specie strettamente imparentate. In collaborazione con Michael Schatz e il suo gruppo della Johns Hopkins University, i ricercatori hanno anche studiato i cromosomi sessuali di 129 individui tra gorilla e scimpanzé per comprendere meglio la variazione genetica all’interno di ciascuna specie e cercare prove della selezione naturale e di altre forze evolutive che agiscono su di essi. “Abbiamo ottenuto nuove informazioni sostanziali da individui di gorilla e scimpanzé già studiati in precedenza, allineando le letture dei loro cromosomi sessuali alle nostre nuove sequenze di riferimento”, ha dichiarato Zachary Szpiech, assistente alla cattedra di biologia della Penn State e autore dell’articolo. “Sebbene l’aumento delle dimensioni del campione, in futuro, questo sarà molto utile per migliorare la nostra capacità di rilevare le firme di diverse forze evolutive; ciò può essere eticamente e logisticamente impegnativo quando si lavora con specie in via di estinzione, quindi è fondamentale cercare di ottenere il massimo dai dati che abbiamo”, ha concluso Szpiech. (30Science.com)